1例肺癌患者使用替雷利珠单抗致免疫相关性肠炎的病例分析

郑君，曾涌，罗芝英，刘文辉，李琳，徐小婷，刘艺平*（.桃源县人民医院药剂科，湖南 桃源 000；.重庆市大足区人民医院药剂科，重庆 060；.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 00；.贵州医科大学附属医院药剂科，贵阳 000；.上饶市人民医院药学部，江西 上饶 000）

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）适应证广，目前已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、泌尿系统肿瘤、消化系统肿瘤及经典霍奇金淋巴瘤。随着免疫治疗的深入，免疫相关性不良反应（immune-related adverse events，irAEs）也越来越多，引起了人们的关注。免疫相关性肠炎是一种潜在严重的、甚至威胁生命的irAEs，临床中以细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂所致结肠炎常见，而程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂则相对少见。本文报道了1 例替雷利珠单抗致免疫相关性肠炎的病例，并结合国内外文献报道的相关病例进行分析，总结 PD-1抑制剂所致免疫相关性肠炎的临床特点，以期为临床更好地管理此类不良反应提供参考。

1 病例资料

患者男，51 岁，因咳嗽1年余，确诊为肺鳞癌，于2020年10月23日收入中南大学湘雅二医院。2020年7月15日—9月19日行4 周期免疫联合化疗：替雷利珠单抗200 mg ＋紫杉醇脂质体270 mg ＋卡铂700 mg/600 mg，期间无明显不良反应出现。患者确诊慢性乙型病毒性肝炎近4 个月，规律服用恩替卡韦；无其他慢性病史，无食物药物过敏史。

入院体检：体温36.2℃，脉搏76 次·min，呼吸20 次·min，血压135/92 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。实验室检查：乙肝病毒核酸定量27.7 IU·mL，糖类抗原125 94.85 U·mL，癌胚抗原8.58 ng·mL，神经元特异性烯醇化酶23.28 ng·mL，抗甲状腺球蛋白抗体＜5.000 IU·mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体28.100 IU·mL，白介素68.26 pg·mL。余无明显异常。因肿瘤进展，于10月30日行多西他赛134 mg 单药化疗。11月2日起，患者出现腹痛、腹泻，大便常规示镜检白细胞＋，镜检红细胞＋，隐血试验阳性，胰淀粉酶、脂肪酶正常，先后予以蒙脱石散、盐酸小檗碱止泻，左氧氟沙星抗感染，双歧杆菌三联活菌调节肠道菌群，吗啡、间苯三酚止痛。11月8日体温39.1℃，白细胞计数2.26×10·L↓，降钙素原0.142 ng·mL，CT 示直肠、结肠壁弥漫性增厚。予以重组人粒细胞刺激因子升白、布洛芬退热，次日改用莫西沙星抗感染。11月10日，患者仍高热，体温39.1℃，腹泻6 ～7 次·d，为少渣红色大便，C 反应蛋白91.60 mg·L，抗菌药物调整为美罗培南抗感染。11月11日大便常规示粪便颜色红色，镜检白细胞＋＋＋，镜检红细胞＋＋＋，镜检脓球＋，加生长抑素止血，口服万古霉素经验性抗艰难梭菌感染。后肠镜示：回肠末端及结直肠黏膜病变，ICIs 相关性肠炎可能性大，不排除溃疡性结肠炎。大便培养阴性，病毒全套阴性。11月14日，血培养阴性，因腹泻加重，予以甲泼尼龙80 mg qd 静脉滴注治疗，3 d 后症状好转，甲泼尼龙剂量减至60 mg qd。肠镜下活检病理（回肠末端、升结肠、横结肠、乙状结肠、直肠黏膜）：黏膜组织呈慢性炎症改变，伴糜烂，间质有较多淋巴细胞浸润，小灶腺上皮轻度非典型增生。考虑免疫相关性肠炎，继续予以甲泼尼龙治疗。11月24日，患者大便次数较前减少，无腹痛，一般情况可，改口服甲泼尼龙40 mg qd，同时停用抗菌药物，行放疗，于11月30日出院。

患者行4 周期免疫联合化疗，期间未发生明显不良反应，本次多西他赛化疗后第3日开始出现腹痛、腹泻、发热、出血等症状。完善相关检查后，基本排除肺癌肠道转移、胰腺炎、溃疡性结肠炎。可能存在感染，但后续抗感染治疗证实其并非导致上述症状的原因，故考虑药物所致不良反应。PD-1 抑制剂、程序性死亡配体1 抑制剂的胃肠毒性发生中位时间为用药后3 个月，本例患者使用替雷利珠单抗110 d 后出现腹泻、腹痛、发热、血便等肠炎症状，时间上具有关联性，且使用激素治疗后有效。此外，腹泻、结肠炎在替雷利珠单抗说明书中亦有提及，结合肠镜检查及病理诊断结果，支持替雷利珠单抗所致的免疫相关性肠炎，根据常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版，不良反应分级为3 级。

2 讨论

ICIs 相关胃肠毒性主要表现为腹泻、结肠炎，腹泻是使用ICIs 最常见的不良反应，平均发生在3 次输注以后；抗PD-1 单抗腹泻发生率为12.1%～13.7%，结肠炎发生率为0.7%～1.6%，一旦出现腹泻伴腹痛、直肠出血、大便黏液、发热等，应警惕肠炎可能。内镜下多表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡形成，另有少部分则表现为正常黏膜。组织学上，抗PD-1 相关性结肠炎常有下述特征之一：伴细胞凋亡的活动性结肠炎（活动性炎症、中性粒细胞性隐窝微脓肿、隐窝上皮细胞凋亡增加、隐窝萎缩/脱落），或淋巴细胞性结肠炎（表面上皮中的上皮内淋巴细胞增多、表面上皮损伤、固有层扩张）。本例患者的临床表现、肠镜检查结果以及病理诊断结果也与上述报道基本一致。

目前，ICIs 相关结肠炎的机制尚不明确，但相关的研究集中在调节T 细胞（Treg）的作用以及与肠道微生物组的相互作用上。作为一种潜在严重的ICIs 治疗相关的胃肠道并发症，目前免疫相关性肠炎尚无有效的预防措施，同步使用维生素D 可显著降低免疫相关结肠炎的发生率。治疗上，对于2 级及以上ICIs 相关性肠炎，无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗[泼尼松/甲泼尼龙1 ～2 mg/（kg·d）]；对于糖皮质激素治疗无效或3 ～4 级肠炎，可考虑加用免疫抑制剂英夫利昔单抗；若英夫利昔单抗反应不佳，则可使用维多珠单抗治疗；此外，对于难治性肠炎，亦可以考虑粪菌移植。本例患者使用糖皮质激素治疗有效，后续逐步减量，并在好转后停用糖皮质激素治疗。

免疫相关性肠炎是一种潜在的严重irAEs，其临床特征不典型，加之PD-1 抑制剂在我国应用时间较短，尚缺乏对其全面的认识，临床医师和药师应予以足够的重视。对于肿瘤患者，一旦出现腹泻、腹痛、便血、发热等临床症状，应尽快完善相关检查，特别注意排除感染及肿瘤肠道转移，根据肠镜及病检结果，结合用药史，尽早明确诊断、及时治疗。