达格列净致急性肾损伤1例

卢姗，李立，王声祥，卢丹丹，潘丹，豆妮娜（河北中石油中心医院药学部，河北 廊坊 065000）

1 临床资料

患者女，55 岁，因发现血糖升高15年，血糖控制不佳4 个月，于2020年12月29日入院。患者以糖尿病性酮症起病，两年前无明显诱因出现双下肢麻木感及针刺感，加重半年，1年前因间断多尿多饮多食入院，出院后规律应用门冬胰岛素注射液30，4 IU ih bid 降糖治疗，偶测空腹血糖6 ～7 mmol·L，餐后2 h 血糖10 mmol·L，无心慌、手抖、大汗症状。间断使用利拉鲁肽注射液、硝苯地平控释片、缬沙坦胶囊、瑞舒伐他汀钙片等药物降糖、降压、抗动脉硬化和调脂。4 个月前偶测空腹血糖11 mmol·L，餐后2 h 血糖16 mmol·L，为求进一步诊治入院。既往史：2 型糖尿病，糖尿病性周围神经病变，糖尿病性肾病G1A2 期，动脉粥样硬化（颈动脉、下肢动脉、腹主动脉），高血压，高脂血症，甲状腺结节，双眼白内障，腹型肥胖；无药物、食物过敏史。

入院查体：体温 36.9℃，脉搏90 次·min，呼吸18 次·min，血压 174/102 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），体质量指数（BMI）27.5 kg·m，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无水肿。实验室检查：糖化血红蛋白9.2%↑，肌酐（酶法）58.0 μmol·L， 尿蛋白/尿肌酐2.34 g·g↑，尿微量白蛋白/尿肌酐 1945.01 mg·g↑，24 h 尿蛋白总量1.96 g ↑，24 h 尿微量白蛋白总量1638.13 mg ↑，估计肾小球滤过率（eGFR）94 mL/（min·1.73 m）。诊断：2 型糖尿病，糖尿病性肾病，高血压，腹型肥胖。给予甘精胰岛素注射液22 IU ih qd、赖脯胰岛素注射液8 IU ih tid 和利拉鲁肽注射液1.2 mg ih qd 联合降血糖治疗，缬沙坦氨氯地平（80 mg/5 mg）1片po qd 降血压（12月31日停用）。患者尿蛋白量较大，嘱患者优质蛋白饮食，入院第2日给予达格列净片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，批号：2009156，规格：10 mg）10 mg po qd 联合上述方案降血糖治疗。2021年1月3日患者出现周身水肿，查肌酐121.6 μmol·L↑，尿蛋白/尿肌酐1.21 g·g↑，尿微量白蛋白/尿肌酐991.13 mg·g↑，eGFR 51.64 mL/（min·1.73 m）↓。患者血肌酐上升，考虑可能由缬沙坦氨氯地平与达格列净联合应用导致肾脏灌注下降所致，当日停用达格列净，观察血肌酐变化，给予百令胶囊2 g po tid 进行保肾治疗。降糖方案将赖脯胰岛素注射液用量上调至10 IU ih tid，其余未变。1月5日患者自觉剑突下疼痛，伴喘憋，不能平卧，查心梗四项，其中氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）3457.000 pg·mL↑，考虑患者存在多个冠心病危险因素，择期行冠脉造影（后因心功能恢复正常，未做冠脉造影，未使用造影剂），口服阿司匹林100 mg qd；氟伐他汀钠缓释片80 mg qd；单硝酸异山梨酯片20 mg bid。1月6日患者胸闷症状较前好转，仍有双下肢水肿，结合患者目前肾功能异常，肌酐水平较高，不能排除外入量不足，但患者目前NT-proBNP 较高，交代患者稍加大饮水量，观察有无胸闷、心悸症状。同时患者近两日偶有流涎，查头颅DWI 提示右侧脑室旁多发斑片样新发脑梗死，诊断：右侧脑室旁多发新发脑梗死，转神经内科，加服硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd 抗血小板聚集治疗。1月7日复查肌酐102.4 μmol·L↑，eGFR 61 mL/（min·1.73 m）↓，查肾损伤三项，尿-

N

-乙酰-

β

-

D

-氨基葡萄糖苷和尿

α

微球蛋白均在正常范围内，尿转铁蛋白2.26 mg·dL↑，查双肾动脉彩超，结果提示双肾动脉阻力指数增高，诊断为急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），但患者水肿较前明显好转，继续予百令胶囊2 g po tid 保肾治疗。1月13日复查NT-proBNP 245.000 pg·mL，肌酐62.5 μmol·L，eGFR 100 mL/（min·1.73 m），患者心、肾功能较前明显好转，且已无水肿，于1月17日停用百令胶囊，并再次应用缬沙坦氨氯地平（80 mg/5 mg）1 片po qd降压，但未服用达格列净，后未再出现水肿和肾功能异常。治疗期间除停用达格列净和缬沙坦氨氯地平，以及上调赖脯胰岛素用量外，其他药品治疗方案未变。

2 讨论

该患者在使用达格列净4 d 后出现周身水肿，血肌酐上升，停药后肾功能慢慢恢复正常，水肿消失，未再出现上述不良反应。根据Naranjo 法评价，达格列净总分值6 分（达格列净说明书已载有AKI 不良反应，1 分；AKI 在使用达格列净后发生，2 分；AKI 在停用达格列净后缓解，1 分；无其他原因能单独引起AKI，2 分），关联性评价为“很可能”。同时对出现AKI 前使用的所有药物进行评分，得分均≤0 分，关联性为“可疑”（患者既往和肾功能恢复正常后再次应用缬沙坦氨氯地平均未出现过肾功能损伤，且既往使用过甘精胰岛素，从未出现过水肿，本次治疗一直未停用甘精胰岛素，水肿消失，因此不考虑缬沙坦引起AKI 和甘精胰岛素引起水肿）。

达格列净主要通过抑制肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，加速葡萄糖在尿液中的排泄而降糖。其主要不良反应包括低血压、低血糖（多见与胰岛素联合使用时）、肾功能损伤、泌尿生殖系统感染和膀胱癌等。本病例是本院在收集药物不良反应时发现的达格列净导致的AKI。然而目前大多数文献报道的都是达格列净对肾脏的保护作用，其主要机制为通过阻断肾近曲小管对葡萄糖和钠的重吸收，增加钠向致密斑的输送，而影响传入小动脉的张力，减少肾脏血流量和超滤过。也有研究指出重吸收会消耗能量和氧气，与之相对应的外转运也是消耗Na-K-ATP 酶和氧气的过程，达格列净抑制重吸收，降低了对能量和氧气的过度需求，减少了肾脏的损伤。还有研究指出达格列净可以减少高糖及其诱导的转化生长因子-

β

和促炎症细胞因子等的肾毒性，可以通过促进尿酸排泄、改善低镁、降低血压、减轻体重、提高HIF1 的表达发挥保护肾脏的作用。

对于达格列净影响肾脏血流动力学以及肾小管的反馈可减少肾小球的超滤，这对于肾功能是有益的，但如果血容量过度不足，可能会增加对肾小管的缺血性损伤。查阅文献对于达格列净引起AKI 的报道并不多见，可能的病理生理机制有如下几个方面：① 达格列净诱导葡萄糖渗透性利尿，导致血容量减少，血压降低，肾小球压力过度下降，从而引起AKI；② 肾近曲小管葡萄糖-尿酸交换增加形成晶体，损伤肾小管；③ 肾小管中高浓度葡萄糖改变果糖的代谢，通过增加氧化应激和炎症分子的释放造成局部细胞毒性和小管损伤；④ 肾小管-肾小球反馈使传入小动脉收缩，导致肾小球后灌注减少，引起可逆性肌酐升高及eGFR 的下降，增加对肾小管的缺血损伤；⑤ 可能加剧肾髓质缺氧（KMH）的损伤而诱导AKI，尤其在联合应用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，更易引起KMH。达格列净说明书中也指出在开始治疗前，需考虑是否存在可能导致患者AKI 的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭和合并用药[利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抵抗剂（ARB）、NSAIDs 类药物]。

综合分析本例患者，虽然在使用达格列净前没有达到中度肾功能不全，但尿白蛋白含量并不低，很可能对达格列净的使用产生一定的影响，临床医师在使用达格列净前应充分评估患者的肾功能情况，再应用达格列净。另外有研究指出，在2 型糖尿病患者治疗初期会出现eGFR 下降，之后会逐渐回到基线。此例患者在发现肾功能损伤后立刻停用药物，也不排除患者只是因治疗初期产生的肌酐升高和eGFR 下降，随着治疗的继续，肾功能会有所恢复。除此之外，缬沙坦可以扩张出球小动脉，在使用达格列净时联合缬沙坦可能会放大对有效血容量和肾小球压力的作用，使肾小球压力过度下降而引起肾损伤。该患者初期联合应用两种药物，可能会导致AKI 的风险增加，因此，达格列净和缬沙坦同时使用前一定要根据患者的实际情况评估可能会出现的风险，如非必要，尽量不联用这两种药物。

综上所述，由于多种机制作用，达格列净对肾功能的影响是双向的，在使用前要充分评估患者的肾功能[一般eGFR 低于45 mL/（min·1.73 m）不建议使用]，如联合用药，需严密观察患者的临床症状，定期监测相关实验室指标，一旦发生肾功能损伤，应积极救治，并根据患者实际情况决定是否继续应用，如反复出现AKI，则建议避免再次使用。