贴敷方药白芥子散的研究进展

范晓良，张 纯，傅跃青，郭志丽，王旭焘，蔡 泳

(1浙江中医药大学附属嘉兴中医院·浙江 嘉兴 314001；2嘉兴市感染性疾病及细菌耐药研究重点实验室·浙江 嘉兴 314001；3 嘉兴市食品药品与产品质量检验检测院·浙江 嘉兴 314001)

冬病夏治穴位贴敷疗法是根据古人“春夏养阳，秋冬养阴”“天人相应”等养生治疗原则，并结合现代透皮给药系统理论，选择相应药物，在特定腧穴上进行贴敷的治疗方法。其原理是通过刺激穴位以疏通经络、调和阴阳，使药物在穴位被吸收，具有药物和穴位双重作用，是针灸学与方药相结合的产物[1]。白芥子散是穴位贴敷的主要用方，古称“白芥子涂方”，最早见于清代张璐著《张氏医通》[2]，现又称三伏贴、消喘贴、止咳定喘贴等，目前该方药已广泛用于防治哮喘的辅助治疗和过敏性鼻炎、支气管炎、痹证、胃脘痛等其他虚寒性疾病或体虚感冒。本文通过查阅文献及资料，就白芥子散的历史沿革、方药组成、质量现状、药理研究、不良反应等方面进行综述，以期为白芥子散的质量控制、物质基础、安全性评价等方面的进一步研究提供参考与思路。

1 历史沿革

穴位贴敷法最早见于马王堆汉墓出土的《五十二病方》，后《景岳全书》首次提到了穴位贴敷疗法治疗哮喘。明清时期，穴位贴敷法用于哮喘开始得到了蓬勃发展：如明代《云林神彀》中记载用“赵府秘传万病无忧膏”贴背心治哮吼喘咳；清代《类证治裁》中记载以“三建膏……摊贴肺俞”；清代《理瀹骈文》为外治法集大成之著作，其中穴位贴敷治疗哮喘记载颇为详细，如治冷哮用温肺膏贴心口、脐眼、丹田，或红砒少许调入阿胶膏贴或哮喘膏贴胸口、背心，哮喘实症以金仙膏贴胸背，痰哮用生南星或白芥子、姜汁调敷足心，或用紫苏子、白芥子、萝卜子炒熨胸口及背心等；而《张氏医通》中明确记载：“冷哮灸肺俞、膏育、天突，有应有不应，夏日三伏中用白芥子涂法，往往获效。方用白芥子净末一两，延胡一两，甘遂、细辛各半两，共为细末，人察香半钱，柞匀，姜汁调涂肺俞、膏育、百劳等穴，涂后麻瞥疼痛，切勿便去，候三灶香，方可去之”，其首次对该方药的基本组成作了阐述，即白芥子、延胡索为君药，细辛为臣，甘遂为佐。该书为后代穴位贴敷方药的组成奠定了方药学基础，后经过各医家不断发展与探索，从20 世纪80 年代开始，该方药已广泛发掘用于防治哮喘及慢性支气管炎的辅助治疗。

2 方药组成

目前，各地贴敷方药白芥子散的差异较大，组成药物不同，比例不一，部分常见方药组成见表1。曾有人通过对文献进行聚类分析及频次分析发现目前白芥子散的组成共涉及药物达42味之多，其中使用频次在5次以上的有白芥子、细辛、甘遂、延胡索、麻黄[3]。另外，邹积宝等[4]通过统计发现，白芥子、细辛、甘遂3 药在方药中出现的机率均达到70%以上，延胡索使用机率为30.6%，麻黄使用机率为20%。以上研究表明，上述药物是贴敷方药白芥子散的主要药物，而且多为辛热走窜之品。通过查阅文献发现，除上述药物外尚有冰片、吴茱萸、麝香、丁香、薄荷、樟脑、皂角、乳香、没药、花椒、肉桂、白芷、穿山甲、斑蝥、毛茛、威灵仙、生半夏、附子、川乌、草乌、巴豆、生南星、苍术、牵牛、番木鳖、大戟等[5-6]，但主药相对固定，白芥子常为君药，细辛常为臣药，临床使用前常以生姜汁为引，可能与生姜调和药性，解诸药之毒有关。另外，其用药比例也常常各异，以白芥子、延胡索、甘遂、细辛组方为例，有人以张璐白芥子涂方的比例(2∶2∶1∶1)运用于临床[7-8]，也有以4∶3∶1∶1[9]，3∶3∶2∶1[10]，4∶4∶3∶3[11]等比例运用，均收到了良好的临床疗效。

表1 常见方药组成信息

在《张氏医通》中，推荐的白芥子散组成为白芥子、延胡索、甘遂、细辛为2∶2∶1∶1。其中白芥子可利气豁痰、温中散寒，为方中要药，朱丹溪曰：“痰在胁下及皮里膜外，非白芥子不能达”；延胡索有宽胸化痰、活血去瘀的功效；甘遂有逐水攻痰、利水消肿的功效，《医学衷中参西录》认为，甘遂“行痰之力亦百倍于他药”；细辛可祛风散寒、温肺化饮，《神农本草经》谓其：“主咳逆”，因此，从辨证施治角度而言，该方药具有防治哮喘及慢性支气管炎的中医学基础。

但目前，在支气管哮喘中医诊疗专家共识(2012版)及国家中医药管理局中医药标准化项目(编号：SATCM-2015-BZ[335])——穴位贴敷干预哮病的中医治未病实践指南中[21-22]，明确推荐白芥子散作为穴位贴敷方药组成为生白芥子、延胡索、甘遂、细辛，并根据前期研究发现，当以4∶4∶3∶3比例制备白芥子散时其不良反应较少，且效果良好。该方药组成的固定化，将有利于其质量标准的制定及安全性评价，可为该方药的进一步深层次研究奠定基础。

3 质量现状

从清代以来，后世医家对穴位贴敷方药的组成进行了不断地发展及完善，但在全国范围内此疗法目前尚未形成具体的剂型，且我国不同地区之间调制差异巨大，用药比例不一，质量差异显著。临床常引起严重的皮肤反应，其可能原因除了贴敷时间过长、患者体质等因素外[23]，与白芥子散自身药物质量也有重大关系。

目前，国内外对白芥子散及相关制剂的质量标准研究鲜有报道，有人对复方白芥子巴布剂进行了初步的质量标准研究[24]，但其仅以薄层色谱法鉴别了处方中的白芥子、甘遂两药，并仅对延胡索乙素一种成分进行了含量测定；王友凤等[25]对消喘贴敷膏剂进行了质量控制，对其中的白芥子、延胡索、细辛、荜茇进行薄层色谱鉴别，并通过高效液相色谱法测定了芥子碱硫氰酸盐的含量；王青等[26]对治喘贴(芥子、丁香、麻黄、矮地茶等)进行质量控制研究，测定了盐酸麻黄碱的含量等；包泽明等[27]以白芥子、小茴香、白芷、肉桂、延胡索、细辛、补骨脂、沉香、甘遂等9味药为原料制备了该方药，名曰“三伏贴膏剂”，并参照中国药典进行了微生物限度检查，并以薄层色谱法对方中白芥子与延胡索进行鉴别。

但此类研究存在以下几个问题：①研究对象不统一，方药组成不一致；②仅对单一成分进行测定，质控方法存在局限性；③未有统一的质控分析方法。因此，难以形成该方药的有效质量控制体系，故规范并统一穴位贴敷方药的组成和比例，并建立完善的质量标准对推进穴位贴敷疗法的现代化应用意义重大。

4 药理研究

经临床实践，大多数患者(包括儿童)经白芥子散穴位贴敷治疗后体质有不同程度的改善，均收到了增强免疫功能，缓解症状的治疗效果[28]，其机制主要与对免疫球蛋白[29]、嗜酸性粒细胞[30]、T淋巴细胞亚群及细胞因子[31]、肺表面活性蛋白等[32]的调节相关。有研究发现白芥子散可有效调解抑制Th2反应，降低血清白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)、免疫球蛋白(IgE)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平，使Thl/Th2趋于平衡，从而起到防治哮喘的功效[33]；也有人发现，其机制可能是通过降低转化生长因子-β(TGF-β)水平调控哮喘气道重塑而达到防治哮喘的作用，如李宁等[34]发现穴位贴敷白芥子散可能是通过降低转化TGF-β及相关金属蛋白酶的表达和活性，通过保护胞外基质细胞连接蛋白而起到防治过敏性支气管哮喘作用；刘成勇等[35]研究表明，下调气道TGF-β1/核转录因子(Smad3)通路是该方药贴敷后调控慢性哮喘小鼠气道重塑的可能作用机制。另外，现有不少文献报道，通过代谢组学研究发现白芥子散可显著影响组胺、腺嘌呤、乙酰胆碱、肾上腺素、多巴胺、甲基戊二酸和1-甲基次黄苷2等生物标志物的水平变化，进而影响哮喘的发作[36-37]。

白芥子主要成分芥子碱(主要以芥子碱硫氰酸盐形式存在，且是白芥子苷的水解产物之一)已被证实具有平喘作用[38-39]，延胡索的主要成分不仅能抑制迷走神经的兴奋，而且对于中枢具有镇静作用[40]，从而发挥镇咳、解痉功效，为该方药治疗支气管哮喘的主要成分之一[41-42]。现有文献表明其中芥子碱硫氰酸盐及延胡索乙素均能经皮渗透，且方中的细辛挥发油可通过改变皮肤角质层中的脂质和蛋白流动性而促进延胡索乙素的经皮渗透[43-44]。另外，细辛、甘遂中的某些刺激性成分也对延胡索乙素、芥子碱经皮渗透有着显著影响，此类成分均可促进活性成分经皮渗透而利于哮喘的治疗[45-46]，其中细辛的挥发油成分细辛醚对组胺-乙酰胆碱所引起的支气管痉挛有明显的对抗作用[47]，而甘遂具有一定程度的麻痹作用，可有效缓解支气管痉挛[48]。

5 不良反应

5.1 不良反应现状 目前此方药的主要不良反应是皮肤及附件反应，轻者可见局部皮肤潮红、瘙痒、灼热、轻度刺痛，严重的可致局部皮肤红肿、过敏、疼痛、水疱、溃烂[49]，从而导致不必要的医疗纠纷。最常见的是局部皮肤反应，一般多发生于首次贴敷后，常诊断为变应性接触性皮炎，张纪廷[50]认为不应将此变态反应作为穴位贴敷治疗的正常反应。严重的皮肤水疱反应常继发于贴敷结束后12～48 h内，水疱仅出现在贴敷部位，类似接触性皮炎，属迟发型变态反应[51]，此类不良反应常影响贴敷的后继治疗，也常存在破裂感染、皮肤瘢痕、严重色素沉着等潜在医疗危险，应尽量避免。贴敷引起的严重全身性过敏反应较少，王远红等[52]曾报道了1例穴位贴敷致严重速发型过敏反应，表现为贴敷结束后出现全身大面积荨麻疹，伴瘙痒，胸闷，面部肿胀，而其他类型的不良反应较少见报道。

5.2 常见原因及预防措施 引起不良反应的原因较多，常与治疗时间、患者体质、药物质量等因素相关[53]。目前，穴位贴敷时间一般成人时间为2～6 h，儿童0.5～1 h，具体情况应根据患者的耐受性决定。赵小寅等[54]发现皮肤过敏反应与贴敷时间长短呈正相关，而皮肤反应的有无发生或发生皮肤反应后的轻重程度，与治疗效果确无明显相关性，说明不必为追求疗效而刻意延长贴敷时间。其次，不同患者因体质差异，常常对同一批次白芥子散的耐受程度不同，有人数分钟后即出现明显的皮肤红肿反应，有人数小时后也未见明显反应，汪洪波[55]认为过敏体质者可能更易发生严重的过敏反应。再次，药物自身质量也是非常重要的因素[56]，包括药物组成、制剂质量控制等因素，如2019年江西三伏贴事件，主要是由质量控制不严而导致的。另外，胶布过敏、穴位选择、生活方式等因素也可能是加重皮肤刺激反应的诱因[57-59]，故进行临床贴敷时也应充分考虑此类因素。

目前，对白芥子散引起的不良反应常见应对措施如下：贴药后仅出现局部皮肤红肿但无明显不适时可不予以处理，如出现瘙痒、灼痛等明显不适时，可外涂皮炎平霜、皮康霜等减缓刺激；如局部皮肤出现水疱者，应穿着柔软衣服，或外覆盖纱布，避免摩擦水疱，防止破损；如水疱较小可不予处理，让其自然吸收，或外涂以湿润烧伤膏等以减轻不适感；水疱较大应以消毒针挑破，排尽液体，不去除疱皮，外用龙胆紫药水涂抹，以防感染；水疱破溃者应做消毒处理，然后用无菌纱布包扎，红霉素软膏、金霉素软膏等防治感染；水疱面积过大者或水疱中有脓性分泌物者应前往医院就诊；局部皮肤过敏者，可适当外涂抗过敏药膏，如出现全身过敏症状或伴有发热，需及时入院诊治。总之，采用针对性的护理方案，能够有效改善患者皮肤过敏的症状，促进不良反应的好转[60]，并且在贴敷前应重视不良反应的宣教，让患者充分认识贴敷存在的皮肤刺激反应风险，可能有利于后继不良反应的处理，减少医疗纠纷发生的可能性。

6 小结

“冬病夏治”穴位敷贴疗法由于其良好的疗效与低副作用的特点而被广泛应用，是一种治疗哮喘的理想补充疗法，值得在临床中推广应用。而明确该方药组成，并制定合理的操作规范，加强其质量控制，制定统一的质量标准，深入其药理学等研究工作，做好不良反应的监测与预防，对进一步明确其发挥防治哮喘的药效物质基础及安全性评价，提升该传统外治疗法的科学内涵具有重要意义。