加味八珍汤联合卡培他滨维持治疗老年晚期肠癌患者的临床观察

许征国，靳永杰，陶智会，于小伟，方美花，仝 欣

(上海市嘉定区中医医院肿瘤科·上海 201800)

结直肠癌是老年人群中常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势[1]。研究显示，经一线治疗病情稳定后予卡培他滨单药维持治疗能最大程度延长老年晚期结直肠癌患者的无疾病进展生存时间(PFS)[2-4]；但由于老年患者脏器功能减退，随着化疗药物在体内的不断累积，化疗不良反应较非老年患者更为显著。近年来中医药在提高晚期大肠癌患者的生存率和实体瘤客观反应率，减轻化疗相关不良反应，改善患者生命质量方面发挥了积极作用[5-6]。本研究采用加味八珍汤联合卡培他滨维持治疗老年晚期结直肠癌患者取得一定的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

以2017年10月—2020年12月在上海市嘉定区中医医院肿瘤科接受治疗的晚期结直肠癌患者为研究对象。纳入标准：年龄≥65岁；所有病例均经病理学检查、细胞学检查确诊为结直肠腺癌；依据美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)修订的结直肠癌TNM分期标准[7]为Ⅳ 期，转移灶不能手术切除；CT、MRI或者PET-CT检查明确有复发转移灶，无手术指征，至少有1个符合RECIST标准的靶病灶；ECOG评分[8]不少于2分，预期生存时间大于3个月。排除标准：合并严重内科疾病者；合并其他恶性疾病、颅内转移者；合并肠梗阻者；不能耐受一线化疗毒性反应、病情未能获益者；同时患有其他恶性肿瘤者；同时采用其他试验药物或正在其他临床试验中。符合纳入标准的患者经一线化疗[化疗方案：FOLFOX4(每2周重复1次)、FOLFOX6(每2周重复1次)或XELOX(每3周重复1次)]至少连用4个周期，达到靶病灶最大缩小率后，再给予卡培他滨片维持治疗。化疗前常规进行血常规、肝肾功能及心电图等检查评估是否符合化疗指征。共纳入符合本研究的卡培他滨片单药维持患者80例，采用完全随机设计方法(按随机数字表随机分组)分为观察组、对照组，每组40例。两组患者在年龄、性别、原发部位、TNM分期、ECOG评分、转移部位、联合化疗方案以及一线化疗疗效等基线资料均无明显差异(均P>0.05) 。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2 方法

2.1 治疗方法 两组均给予卡培他滨片(正大天晴药业集团股份有限公司，批号：181204132，规格：0.5 g/粒)，维持治疗方案化疗剂量每日1 000 mg/m2，每日2次，餐后口服，第1～14天，28 d为1个疗程。维持化疗持续到出现不能耐受不良反应或疾病进展为止。每治疗2个疗程进行影像学评估，并进行血常规、肝肾功能检查。观察组在卡培他滨单药维持治疗基础上给予加味八珍汤口服治疗，方剂组成：党参、白术、茯苓、当归、川芎、白芍药、熟地、菟丝子、补骨脂各15 g，陈皮、法半夏、木香各10 g，砂仁、炙甘草各6 g，鸡血藤24 g；同时临证加减：纳差者加焦三仙、鸡内金；腹泻不止者加石榴皮、肉豆蔻、诃子肉；大便带血者加地榆、槐花；腹痛者加延胡索、川楝子、白芍；里急后重者加石榴皮、槟榔；每日1剂，分2次口服，至少口服3个月。

2.2 观察指标 1)生存期：采用入院复查、电话和信函三者相结合随访方式，以OS为研究终点。无疾病进展生存时间(PFS)为从维持治疗开始到任何有记录的病变进展之日；总生存期(OS)为从维持治疗开始到任何原因引起的死亡之日的时间。失访患者观察截止日期为最后一次随访时间。生存时间以月为单位，每月随访1次，随访截止至2020年12月31日。2) 化疗不良反应：按照美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准(CTCAE)3.0 版[9]，对乏力、消化道反应、骨髓抑制、手足综合征、周围神经毒性、肝功能损害进行评估，分为0～Ⅳ 度。3)体力状况评分：依据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分标准[8]评定。

2.3 统计学方法 计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义；生存率应用生存分析中的Kaplan-Meier法计算，并用Log Rank法比较组间的差异。所有统计采用SPSS20.0 统计软件进行。

3 结果

3.1 两组患者生存情况比较 以维持治疗开始为随访起始，截止时间是2020年12月31日。无患者失访。随访截止时，共33 例存活(观察组19例，对照组14例)，47 例死亡(观察组21例，对照组26例)，对照组存活率35.0%，观察组存活率47.5%。两者无明显统计学差异(χ2=1.289，P= 0.256)。观察组PFS为6～17 个月，中位PFS 为11 个月，OS为6～18 个月，中位OS 为15个月。对照组PFS为5～15个月，中位PFS为10 个月，OS为5～18 个月，中位OS 为13个月。观察组累积无疾病进展生存时间率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.878，P=0.027)。见图1。两组间OS相比较，差异有统计学意义(χ2=4.364，P=0.037)。

图1 两组患者无疾病进展时间曲线图

患图2。

图2 两组患者总生存时间曲线图

3.2 两组患者不良反应发生情况比较 在维持治疗过程中，观察组的乏力(χ2=7.079，P=0.029)及消化道反应(χ2=4.943，P=0.026)的发生率显著低于对照组(P<0.05)。与对照组相比，观察组在骨髓抑制、手足综合征、周围神经毒性和肝功能损害等方面，均没有统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者不良反应比较(例)

4 讨论

目前，晚期肠癌患者最常用的化疗方案是基于氟尿嘧啶类与奥沙利铂或伊利替康联合用药方案(XELOX方案、FOLFOX方案、FOLFIRI)[10]，随着对结直肠癌生物学特性认知的不断深入，新型药物和靶向药物在肠癌治疗中的联合应用，肠癌患者的生存时间逐渐延长[11-12]，维持治疗对晚期肠癌患者的重要性不断凸显。在OPTIMOX2研究中[13]，以FOLFOX方案为诱导化疗方案治疗后，再给予维持治疗，结果提示维持治疗组的PFS及OS均优于未行维持治疗对照组。卡培他滨是新型氟尿嘧啶类药物，在胃肠道中能够以原药形式被吸收利用，代谢为5-氟尿嘧啶(5-Fu)作用于肿瘤细胞，因此具有较高的抗肿瘤活性，在减少对正常细胞组织的损伤情况下，增大对肿瘤细胞的抑制作用。

结直肠癌是一种起病隐匿，病程较长，恶性程度高的消耗性疾病。老年晚期结直肠癌患者接受化学治疗后，正气损伤更为严重。李中梓《医宗必读·积聚》 “末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补”为本病指出了治疗原则。根据相关研究，在证候方面,无论术前、术后的结直肠癌患者，多以虚证居多，且以脾虚为核心，晚期肠癌患者化疗期间多表现为脾肾两虚、气血不足证[14]。现代多项研究表明，益气扶正中药复方在辅助肠癌化疗治疗、减轻化疗副反应、增强化疗药物对肿瘤细胞杀伤作用等方面具有确切效果[15-16]。

八珍汤由四君子汤合四物汤组成，有平补气血之功，补而不燥，补而不滞。吴坤《医方考》论述八珍汤：“血气俱虚者，此方主之。人之身，气血而已。气者百骸之父，血者百骸之母，不可使其失养也。是方也，人参、白术、茯苓、甘草，甘温之品也，所以补气；当归、川芎、芍药、地黄，质润之品也，所以补血。气旺则百骸资之以生，血旺则百骸资之以养。” 加味八珍汤在八珍汤基础上，加木香、砂仁、陈皮、半夏、菟丝子、补骨脂、鸡血藤而成。方中党参、白术、茯苓、炙甘草益气健脾，当归、川芎、白芍、鸡血藤养血活血，熟地、菟丝子、补骨脂补肾养阴，陈皮、法半夏、木香、砂仁理气和胃、和中降逆。全方在八珍汤平补气血基础上，共奏补肾健脾、益气养血、和胃散寒、活血通络、止痛止泻之功。现代药理研究表明，党参、补骨脂、鸡血藤均具有减轻化疗药物导致的骨髓抑制、增强化疗效果作用[17-19]。八珍汤可在一定程度上提高肿瘤患者免疫功能[20-22]。八珍汤能优化晚期结肠癌化疗患者的近期疗效和远期预后，是影响患者生存结局的重要因素[6]。

本课题入组患者均是年龄≥65岁且有复发转移的晚期结直肠癌患者，既往接受一线化疗后再予卡培他滨维持治疗。研究结果显示，采用加味八珍汤联合卡培他滨治疗的观察组相较于卡培他滨单药治疗的对照组具有更优的无疾病进展生存期和总生存期，证明加味八珍汤能够使晚期结直肠癌患者获益。魏海梁等[23]通过应用八珍汤混悬液灌胃结肠癌皮下移植瘤模型小鼠，检测癌组织中CXCR4及CD133的表达，结果提示八珍汤可以通过抑制CXCR4及CD133的共表达抑制肿瘤的生长。刘凤斌等[24]基于网络药理学方法探讨八珍汤抗癌的作用机制，证实八珍汤通过参与癌症途径、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路、T细胞受体信号通路、VEGF信号通路等通路发挥抗癌作用。上述研究提示加味八珍汤可能通过多成分-多靶点-多途径发挥抗肿瘤作用。

在维持化疗中常见的不良反应中，加味八珍汤在改善患者疲乏和消化道症状方面具有统计学意义(P<0.05)，且不良反应多数可控制在I～II级。在骨髓抑制、周围神经毒性、肝功能损害方面中药联合化疗治疗的观察组发生例数虽少于对照组，但差异并无统计学意义。由此说明加味八珍汤可以减轻卡培他滨维持化疗过程中的毒副反应，尤其对缓解化疗所致乏力及消化道反应有明显优势。

综上，八珍汤加味联合卡培他滨方案相较单用卡培他滨维持化疗方案，能够降低晚期结直肠癌老年患者的疾病进展风险，具有更好的生存获益，且化疗不良反应发生率更低，能显著改善患者的乏力及消化道症状。本项研究值得临床借鉴，其抗癌的相关机制有待进一步深入开展。