缺血性脑卒中复发风险评估工具及预测模型研究概述

耿洪娇，高阳，姜俊杰，谢雁鸣

（中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700）

脑卒中因其发病率、复发率、致残率及病死率均较高，已成为严重威胁我国国民身体健康的疾病，其中缺血性脑卒中患者占比60%～80%[1]。根据流行病学调查结果，我国缺血性脑卒中患者1年内的复发率约为16%，高危患者可达20%[2]，复发是缺血性脑卒中致残、致死的重要原因[3]。目前，针对脑卒中的特异性治疗方式仍然不足，因此，做好早期预防是减少缺血性脑卒中疾病负担的重要途径。而复发风险预测是识别复发高风险人群的重要手段，对于临床及早采取有效干预措施，实现二级预防具有重要意义[4-6]。目前，国内外已有多种关于缺血性脑卒中复发风险预测的相关研究，现综述如下。

1 缺血性脑卒中复发风险评分量表

缺血性脑卒中复发风险评估一般运用Cox比例风险模型或Logistic回归模型进行分析，以复发相关的独立危险因素为切入点，构建风险评估量表。该类评估工具的研究开始于20世纪，根据随访时间不同分为短期或长期复发风险评估工具。

1.1 缺血性脑卒中短期风险评分量表：90 d复发风险评估（recurrence risk estimator at 90 days，RRE-90）[7]RRE-90是由美国神经病学学院的研究者于2009年提出，该评分综合了急性期可获得的卒中亚型、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）/脑卒中史、脑梗部位分布等临床和影像学信息以量化复发性脑卒中的早期风险（表1）。该研究显示，RRE-90对缺血性脑卒中90 d内的复发风险具有良好的预测性能（AUC=0.70～0.80），且能较好地预测早期（14 d）风险（AUC=0.80）。郭双喜[8]应用RRE-90评分对80例短暂性症状伴梗死（transient symptoms with infarction，TSI）患者短期卒中风险的预测价值研究显示，该量表预测2 d和7 d的敏感度为86.3%和88.5%，特异度为72.1%和76.3%，显示出较好的预测性。

表1 短期风险评估工具：RRE-90

1.2 缺血性脑卒中长期风险评分量表

1.2.1 卒中预测工具（stroke prognostic instrument，SPI）评分[9]美国KERNAN等[10]于1991年在对142例TIA或小卒中患者的队列研究中提出SPI-Ⅰ量表，用于评估TIA或小卒中2年内发生卒中复发或死亡的长期风险。该评分量表包含年龄＞65岁、重度高血压等5个风险因素，总分11分（表2）。根据评分结果将风险等级分为0～2分，3～6分，7～11分，3组复发风险逐渐提高。由于SPI-Ⅰ量表的创建存在样本量小，随访时间短等不足，2000年KERNAN等又对SPI-Ⅰ量表进行了验证及改良，创建了SPI-Ⅱ量表（表2），其风险分层为：低危（0～3分）、中危（4～7分）、高危（8～15分）。该研究结果显示，预测TIA和缺血性脑卒中患者2年内复发脑卒中或死亡风险，SPI-Ⅱ的AUC值0.63（95%CI：0.62～0.65）高 于SPI-Ⅰ的0.59（95%CI：0.57～0.60），提示预测效能优于SPI-Ⅰ量表。

1.2.2 艾森卒中风险评分量表（Essen stroke risk score，ESRS）ESRS[11]是2005年加拿大研究者DIENER等根据阿司匹林与氯吡格雷用于缺血事件高危患者的对比试验研究（clopidogrel versus aspirin in patientsat risk of ischaemic events，CAPRIE）的数据制定（表2）。评分结果分为：0～2分（低危），3～7分（中危），7～9分（高危）。WEIMAR等[12-13]通过多中心前瞻性随访研究证明，ESRS评分≥3分脑卒中复发的风险高于＜3分的患者，并认为该量表可准确地对缺血性脑卒中复发或重大血管事件的风险进行分层。国内相关研究也认为ESRS评分的临界值为3分[14]。

表2 缺血性脑卒中复发长期风险评分量表

为进一步提高ESRS的预测价值，大量研究者对ESRS也进行了多种改良研究，并验证改良后的预测价值更高。如：ALVAREZ-SABIN等[15]认为，将ESRS中添加酒精中毒变量，可提高其对脑卒中复发的敏感性和预测能力；SUMI等[16]将腰围、病因和性别分类等影响因素纳入ESRS中；张艳明等[17]认为颈动脉斑块新生血管分级可提高ESRS预测中风再发的诊断效能；李坤[18]将高尿酸血症、高低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）血症、入院时高血压、颈动脉易损斑块4个与复发相关的独立危险因素加入ESRS中，证明改良后的预测价值也有一定幅度的提高。ESRS的改良研究虽在缺血性脑卒中独立危险因素方面有了进一步的深入发展，但由于改良后的评估方法缺乏更多的研究论证，所以临床应用价值仍有待进一步证实。

1.2.3 国内研究的评分量表国内学者也进行了缺血性脑卒中复发风险评估工具的研究。如杨中原[19]通过对458例缺血性脑血管病急性期患者进行危险分层，提出缺血性脑卒中2年内复发的预测模型中风风险评分（stroke risk score，SRS）（表3）。预测效果评价显示，SRS评分的整体预测准确性及卒中复发高风险患者的区别能力均高于ESRS、ABCD2评分。孟霞等[20]通过对10360例急性非房颤性缺血性脑卒中患者进行前瞻性随访研究，建立了用于预测1年卒中复发的中国国家卒中登记数据库（Chinese National stroke registry，CNSR）评分系统（表3），研究显示，CNSR评分的AUC值为0.63（95%CI：0.61～0.64），高于ESRS评分的0.60（95%CI：0.58～0.62）和SPI-Ⅱ的0.60（95%CI：0.58～0.62），证明CNSR评分优于ESRS和SPI-Ⅱ。

表3 国内研究的缺血性脑卒中复发长期风险评分量表

以上两个评分量表的制定均是我国学者根据国民健康状况及疾病发生发展规律开发，更适合国人特点，但其预测的准确性仍需进一步验证。

2 缺血性脑卒中复发相关预测模型

2.1 基于Cox比例风险模型与Logistic回归的预测模型国内研究缺血性脑卒中的预后一般采用Cox比例风险模型或Logistic回归模型进行分析。根据多因素Cox回归分析，拟合出缺血性脑卒中患者复发风险函数模型，函数指数越大，h（t）越大，患者预后越差；根据Logistic回归，以Logit P为应变量建立回归方程，以公式P=1/[1+exp（-logitP）]计算缺血性脑卒中复发率P。现将部分国内研究的中西医复发风险预测模型整理报道如下。

国内研究的预测模型多基于现代医学相关的危险因素分析，与中医相关的预测模型研究较少。

开展融合中医证候、体质等中医维度危险因素的评估模型研究，可在现代医学相关危险因素基础上对复发风险开展综合评价，不仅能突出中医评估因素在风险预测方面的价值，更有利于提高预测的时效性和准确性。

截至目前，除常用的Cox比例风险模型、Logistic回归模型外，国内研究者还运用以下多种风险评估模型进行缺血性脑卒中复发风险预测研究。

2.2 极限梯度提升（extreme gradient boosting，XGBoost）模型XGboost算法是一种集成算法，是基于梯度提升决策改良而来，该算法具有对数据要求较疏松、训练结果精确、速度快等特点，目前广泛应用于人工智能、数据分析等领域[28]。

许源等[29]通过利用XGboost模型对6070例缺血性脑卒中患者进行回顾性研究，对出院后90 d内复发再入院风险进行预测研究并筛选高血压、住院时间、直接胆红素、红细胞分布宽度（变异系数）、肺部感染、碱性磷酸酶6个独立危险因素作为评价标准。经比较，XGboost模型较多因素Logistic回归模型在预测缺血性中风复发的AUC值提高了约5%，且灵敏度较多因素Logistic回归模型也有明显提高。

2.3 支持向量机（support vector machine，SVM）[30]算法SVM是建立在统计理论基础上的一种机器学习算法，基于有限的样本信息结合学习能力，调整模型复杂性，以达到最佳推广能力。

刘泽文[31]对1800例缺血性脑卒中患者进行5年随访，将数据集录入预处理后，运用保守均值法筛选复发风险因素，通过SVM算法预测脑卒中复发。研究比较了各模型的AUC值：SVM（0.836）＞Logistic（0.829）＞Cox（0.827），提示对于缺血性脑卒中复发风险的预测能力，SVM模型比Cox比例风险模型及Logistic回归模型更具优势。

表4 缺血性脑卒中中西医复发风险预测模型

2.4 神经网络预测模型BP神经网络预测模型是一种信息论的方法，该模型对样本资料的分布形式无限制，可充分利用样本信息，通过模拟人的思维模式，学习已有样本建立网络，能较好解决变量间的交互作用和共线性效应。贺佳等[32]认为，在数据拟合方面，BP神经网络优于传统的Cox回归和Logistic回归。谭英等[33]运用该模型对474例缺血性脑卒中患者进行回顾性随访，115例进行前瞻性随访，BP神经网络预测的正确率为84.6%，优于logistic回归模型（81.7%），两者ROC曲线下面积分别为0.787和0.729，提示BP神经网络预测效果较好。

但神经网络预测模型也存在诸多问题，如：缺乏变量输入的准入和剔除原则；各因素对因变量的医学作用尚不明确等问题[34]。

2.5 汇集队列风险方程（pooled cohort risk equation，PCRE）PCRE是基于美国多项大型队列研究数据的模型，该模型包括年龄、性别、种族、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇等项目[34]。有学者将PCRE扩展应用于缺血性脑卒中的二级预防人群。我国学者周怡茉[34]应用汇集队列方程对我国7853例缺血性脑卒中和TIA患者进行前瞻性研究，验证其对于我国缺血性脑卒中患者的复发预测能力。随访12个月结果提示，PCRE对非房颤性缺血性脑卒中和TIA患者3个月和12个月卒中复发风险预测能力较低。

3 讨论

3.1 现代医学相关风险评估工具有待进一步验证由上述可见，缺血性脑卒中现代医学相关的复发风险评估的研究已取得一定的进展，美国、加拿大、欧盟、中国等均有相关研究，各评估工具因纳入危险因素不同预测价值也各有差异。评估长期复发风险，目前我国专家共识推荐应用ESRS或SPI-Ⅱ，但两者的预测作用仍有限。RRE-90主要评估90 d的卒中风险，其评价效度在国内尚需进一步验证。此外，由于ESRS、SPI-Ⅱ量表等均由国外研究人员制定，而各国人民生活习惯、环境、种族等方面存在诸多差异，其复发相关因素也可能不同，因此，国外风险评估工具应用于国内仍需进一步验证其特异度及灵敏度。

后期的改良评估工具和预测模型将影像学或实验室指标等与传统血管危险因素相结合，虽一定程度提高了预测效能，但与ESRS、SPI-Ⅱ等经典评估工具的简便、易操作特点相比，对专科检查要求更高，临床可操作性降低，更适于神经专科医师的危险分层应用，且其预测效度亦需进一步验证。

3.2 中医相关风险评估工具仍需发展完善

3.2.1 开展以中医四诊信息为评估指标的中医风险评估工具目前，我国基于中医信息的评估模型研究较少，根据目前研究，中医证候以痰湿蒙神证[24]、中医体质以痰湿质，血瘀质[27]为主要中医危险因素对缺血性脑卒中复发影响较大，基本符合既往文献关于缺血性脑卒中复发相关中医证候体质特征的研究[35]。但由于目前国内针对中医各维度的相关风险评估工具及预测模型的研究较少，且仅限于证候、体质方面，而中医体质评判需体质量表评定，证候判断也需临床医师综合辨证。因此，基于证候、体质危险因素的中医评估量表存在临床操作性低等不足，开展以患者四诊信息为评估指标的中医风险评估工具和预测模型更能满足中医临床需求，实际操作性更强。

3.2.2 根据缺血性脑卒中中医证候变化的时空多态性，发展纵向数据模型缺血性脑卒中中医多从风、火、痰、瘀、虚立论，证候多为本虚标实，急性期侧重标实，常以痰热、瘀血、腑实症状表现突出；恢复期侧重本虚，以气虚多见，气虚血瘀证较多。因此，缺血性脑卒中的中医证候随着疾病的发生发展表现出时空多态性。

目前，针对缺血性脑卒中的复发评估工具及预测模型多以横向数据为基础构建。近年来，中国中医科学院中医临床基础医学研究所谢雁鸣首席研究员带领团队开展了一系列基于中医证候、体质的缺血性脑卒中复发风险预测模型，通过对1741例缺血性脑卒中患者进行1～3年的随访，利用多次随访的数据，设计了基于中医证候、体质的纵向预测模型，并通过多模型比较研究发现基于证候、体质的纵向数据模型的预测价值更高[35]。未来可通过对缺血性中风患者不同时期的证候特点随访，建立多时点纵向数据模型，更能体现缺血性脑卒中的证候变化特点，在预测短期或长期复发风险方面更符合中医病证特点，提高中医预测模型的准确性。

3.2.3 结合人工智能，提高预测模型的准确性，实用性随着人工智能在医学领域的应用，新型预测模型不断涌现。基于以上研究可见，XGboost模型、支持向量机等基于机器学习算法的新型模型，较Cox模型及logistic回归具有数据要求更宽泛、运算速度更高、预测准确性更强等优点。因此，结合人工智能寻找适合中医复发相关危险因素，建立多维度中医综合信息的中医特色预测模型或评估工具，提高缺血性脑卒中复发风险预测的时效性和准确性。此外，风险评估工具的应用形式也可转化为智能手机客户端等形式，便于患者及临床医师实际操作，以智能化、可操作性强的预测软件推广应用。