益生菌联合早期肠内营养对重症卒中患者肠道功能影响的meta分析

王桢桢，李文瑞，张志刚，2，韩欣怡，马秀娟，张彩云，3

目的 应用meta分析评价益生菌联合早期肠内营养对重症卒中患者肠道功能的影响。

方法 计算机检索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库中的益生菌联合早期肠内营养治疗对卒中患者营养状况及肠道功能影响的相关文献，2名研究者独立评价文献质量，采用RevMan 5.4统计软件进行meta分析。

结果 最终纳入21篇文献，包括研究对象1838例，其中益生菌联合早期肠内营养组（干预组）920例，常规肠内营养组（对照组）918例。meta分析显示，益生菌联合早期肠内营养可以改善重症卒中患者的营养状况，增加白蛋白（SMD 1.01，95%CI 0.75～1.27，P＜0.001）、血红蛋白（SMD 0.96，95%CI 0.60～1.32，P＜0.001）水平，提高上臂肱三头肌肌围（SMD 0.60，95%CI 0.28～0.92，P=0.003），降低二胺氧化酶（SMD -1.22，95%CI -1.50～-0.95，P＜0.001）、D-乳酸（SMD -1.89，95%CI -2.42～-1.36，P＜0.001）水平，减少腹泻（OR 0.24，95%CI 0.14～0.43，P＜0.001）、腹胀（OR 0.35，95%CI 0.22～0.58，P＜0.001）、便秘（OR 0.37，95%CI 0.15～0.91，P=0.030）等胃肠道并发症的发生。

结论 益生菌联合早期肠内营养可以改善重症卒中患者的营养状况，修复肠粘膜屏障，减少腹泻、腹胀、便秘等胃肠道并发症的发生，对改善患者的肠道功能具有一定的积极效果。

卒中具有高发病率和高死亡率的特点[1]，重症卒中患者由于意识障碍、吞咽困难和高应激反应，常存在营养不良[2]。肠内营养是治疗营养不良的方法之一，可以维持肠道屏障功能，防止肠道通透性增加，并降低感染和多器官功能障碍的风险[3]。重症卒中患者多存在基础疾病严重、高龄、合并症多等情况，易发生胃肠功能障碍，常不耐受肠内营养[4]。益生菌包括细菌和酵母等已被证明是对人体健康有益的微生物，可以通过与免疫细胞的直接作用维持胃肠道的免疫平衡[5]。有研究显示，益生菌可以用于不同疾病引起的营养不良，防止病原菌定植，调节免疫系统和改善肠道屏障的功能，益生菌联合早期肠内营养可以促进营养物质的吸收、减少胃肠道功能障碍和减少患者重症监护病房住院时间[6-7]。虽然目前已经有不少随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）报道了益生菌联合早期肠内营养在治疗重症卒中患者肠道功能方面的疗效[8-9]，但其应用的有效性尚存在争议。因此，本研究采用循证的方法，对益生菌联合早期肠内营养对重症卒中患者胃肠功能的影响进行meta分析，以期为临床诊疗提供循证依据。

1 对象与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：RCT。②研究对象：符合第4届全国脑血管病会议制定的重症卒中的诊断标准（患者存在意识障碍，GCS评分≤9分）[10]；卒中类型包括出血性卒中（蛛网膜下腔出血、脑出血）和缺血性卒中，且经头颅CT或MRI确诊；因病情危重入住重症监护病房。③治疗方案：对照组常规提供肠内营养，干预组在对照组的基础上添加益生菌制剂。④结局指标：营养状况指标包括血清白蛋白（albumin，Alb）、血红蛋白（hemoglobin，Hb），上臂肱三头肌肌围（midarm muscle circumference，MAMC）；肠黏膜屏障功能指标包括二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、D-乳酸水平；胃肠道并发症包括腹胀、腹泻、便秘。

1.1.2 排除标准 ①研究类型为病例报道或综述；②数据不完整无法纳入统计分析；③研究结果中无相关结局指标；④重复发表的研究。

1.2 检索策略 计算机检索英文数据库包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science，中文数据库包括中国生物医学文献数据库、知网、万方数据库、维普数据库。检索时限为建库至2022年8月26日。检索式均采用主题词与自由词相结合。英文检索策略包括：（probiotics OR synbiotics OR lactic acid bacteria OR bifidobacterial）AND（enteral nutrition OR enteral feed）AND（stroke OR brain ischemia OR cerebral infarction OR cerebral thrombosis OR cerebral hemorrhage OR cerebral ischemia）。中文检索策略包括：（益生菌OR益生元OR优益菌OR合生菌OR合生元OR乳酸杆菌OR双歧杆菌OR芽孢杆菌OR布拉氏酵母菌）AND（肠内营养OR肠内喂养）AND（中风OR卒中OR脑卒中OR脑出血OR脑梗死OR脑栓塞OR脑梗塞OR脑血栓OR脑缺血）。此外，人工检索纳入与相关系统评价研究的参考文献，以补充未检索到的信息。

1.3 文献筛选与资料提取 检出文献均导入EndNote X9软件，由2名研究者按照纳入与排除标准单独筛选文献和提取资料，有分歧时则加入第3位研究者会商确定。提取的资料包括：作者、发表时间、国家、研究类型、样本量、益生菌干预时间、药物剂量和频次、结局指标等。

1.4 文献质量评价 2名研究者独立对文献进行评价，参照干预措施系统评价手册5.1.0版（cochrane handbook for systematic review of interventions version 5.1.0）中的偏倚风险评估工具对纳入的RCT进行评价。该工具包括7个条目，分别为随机数字的产生（选择偏倚）、分配隐藏（选择偏倚）、参与者盲法（实施偏倚）、结果测评者盲法（测量偏倚）、结果数据的完整性（失访偏倚）、选择性报告（报告偏倚）、其他偏倚。对纳入的文献采用低偏倚风险、高偏倚风险、未知风险进行逐个项目的评价。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4统计软件进行meta分析。先对研究进行异质性检验，若P≥0.1，I2≤50%，认为异质性较小，则采用固定效应模型进行分析，若P＜0.1，I2＞50%，认为异质性较大，则进行敏感性分析和亚组分析，寻找异质性产生的原因，若仍无法消除异质性，则采用随机效应模型进行分析。二分类变量采用OR及95%CI表示，连续性变量采用SMD及95%CI表示。采用漏斗图进行发表偏倚检测。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究共检索到317篇文献，Endnote X9去重后剩余127篇文献，根据纳入与排除标准逐层筛选，最终纳入21篇文献[8-9，11-29]，包括1838例患者，其中英文文献1篇，中文文献20篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献特征及方法学质量评价 纳入的21篇RCT文献中11篇说明了随机分配的方式（随机数字表、抽签法）[12-14，17，19-20，22-23，27-29]，21项均未提及是否有分配方案隐藏及盲法的使用。纳入RCT的一般情况见表1，纳入RCT的偏倚风险见图2。

图2 纳入研究的文献质量评价

表1 纳入研究的基本特征

2.3 meta分析结果

2.3.1 血清Alb水平 14篇文献[14-20，22，24-29]评价了干预组和对照组的Alb水平，异质性检验结果I2=78%，P＜0.001，对纳入文献逐个剔除进行敏感性分析，结果发现异质性无明显改变。采用随机效应模型进行分析，合并效应量差异具有统计学意义（SMD1.01，95%CI0.75～1.27，P＜0.001）（图3）。

图3 益生菌对重症卒中患者白蛋白影响的meta分析结果

2.3.2 血清Hb水平 12篇文献[13，15-18，20-21，25-29]评价了干预组和对照组的Hb水平，异质性检验结果I2=87%，P＜0.001，对纳入文献逐个剔除进行敏感性分析，结果发现异质性无明显改变。采用随机效应模型进行分析，合并效应量差异有统计学意义（SMD0.96，95%CI0.60～1.32，P＜0.001）（图4）。

图4 益生菌对重症卒中患者血红蛋白影响的meta分析结果

2.3.3 MAMC 6篇文献[9，13，16，20，27-28]评价了干预组和对照组的MAMC水平，异质性检验结果I2=70%，P=0.006，对纳入文献逐个剔除进行敏感性分析，结果发现异质性无明显改变。采用随机效应模型进行分析，合并效应量差异有统计学意义（SMD0.60，95%CI0.28～0.92，P=0.003）（图5）。

图5 益生菌对重症卒中患者肱三头肌肌围影响的meta分析结果

2.3.4 DAO水平 11篇文献[11-13，15-16，18，20-21，23，27，29]评价了干预组和对照组的DAO水平，异质性检验结果I2=74%，P＜0.001，对纳入文献逐个剔除进行敏感性分析，结果发现异质性无明显改变。采用随机效应模型进行分析，合并效应量差异有统计学意义（SMD－1.22，95%CI－1.50～－0.95，P＜0.001）（图6）。

图6 益生菌对重症卒中患者二胺氧化酶影响的meta分析结果

2.3.5 D-乳酸 11篇文献[11-13，15-16，18，20-21，23，27，29]评价了干预组和对照组的D-乳酸水平，异质性检验结果I2=91%，P＜0.001，对纳入文献逐个剔除进行敏感性分析，结果发现异质性无明显改变。采用随机效应模型进行分析，合并效应量差异有统计学意义（SMD－1.89，95%CI－2.42～－1.36，P＜0.001）（图7）。

图7 益生菌对重症卒中患者D-乳酸影响的meta分析结果

2.3.6 腹泻发生率 12篇文献[8，11，13-16，18-22，25]评价了干预组和对照组腹泻的发生率，异质性检验I2=0，P=0.960，采用固定效应模型，合并效应量差异有统计学意义（OR0.24，95%CI0.14～0.43，P＜0.001）（图8）。

图8 益生菌对重症卒中患者腹泻发生率的meta分析结果

2.3.7 腹胀发生率 5篇文献[8，14，19，22，25]评价了干预组和对照组腹胀的发生率，异质性检验I2=0，P=0.750，采用固定效应模型，合并效应量差异有统计学意义（OR0.35，95%CI0.22～0.58，P＜0.001）（图9）。

图9 益生菌对重症卒中患者腹胀发生率的meta分析结果

2.3.8 便秘发生率 7篇文献[11，13，15-16，18-20]评价了干预组和对照组便秘的发生率，异质性检验I2=0，P=0.840，采用固定效应模型，合并效应量差异有统计学意义（OR0.37，95%CI0.15～0.91，P=0.030）（图10）。

图10 益生菌对重症卒中患者便秘发生率的meta分析结果

2.3.9 偏倚风险评估 选用益生菌联合早期肠内营养对重症卒中患者血清Alb、Hb、DAO、D-乳酸水平、腹泻发生率的指标分别绘制漏斗图，结果显示，漏斗图两侧分布基本对称，可以认为目前的研究存在发表偏倚的可能较小（图11～图15）。

图11 益生菌对重症卒中患者白蛋白影响的偏倚漏斗图

图12 益生菌对重症卒中患者血红蛋白影响的偏倚漏斗图

图13 益生菌对重症卒中患者二胺氧化酶影响的偏倚漏斗图

图14 益生菌对重症卒中患者D-乳酸影响的偏倚漏斗图

图15 益生菌对重症卒中患者腹泻发生率的偏倚漏斗图

3 讨论

重症卒中患者由于疾病的影响，机体往往处于高分解代谢状态，常出现应激性高血糖和低蛋白血症，如果不能及时纠正，易造成营养不良和抵抗力下降，影响临床治疗效果[30-31]。重症卒中患者由于年龄普遍较大，基础疾病较多，易发生胃肠功能障碍，多数患者对肠内营养不耐受[4]。使用益生菌联合早期肠内营养，可以补充肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌等有益细菌，从而纠正肠道菌群紊乱，加速胃肠蠕动，抑制肠黏膜废用性萎缩，促进营养物质的吸收，改善患者的营养状态[32]。周德仲等[33]的研究发现肠内营养中添加益生菌可以提高重症患者血清Alb、Hb的水平，缩短达到目标营养的时间，改善机体的营养状态。张晶晶等[34]的研究比较了肠内营养中添加益生菌与单纯肠内营养治疗后重症患者的营养状态，结果发现联合治疗组的Alb水平显著高于单纯肠内营养组。本研究采用meta分析的方法比较了益生菌联合早期肠内营养与单纯肠内营养对重症卒中患者胃肠功能的影响，结果发现，与单纯肠内营养相比，益生菌联合肠内营养可以提高重症卒中患者的血清Alb、Hb水平，增加MAMC，在改善患者营养状态方面具有显著优势。

DAO和D-乳酸是评估肠细胞损伤和功能障碍的生物标志物。DAO是一种分解代谢酶，通常存在于肠道粘膜和绒毛中，在缺血、缺氧或感染时被释放到循环中，一般认为其血清浓度越低，肠粘膜完整性越好[35]。D-乳酸由细菌产生，其在血清中的水平升高提示肠壁的通透性增加或细菌繁殖增加[36]。本研究结果显示，肠内营养联用益生菌与单用肠内营养相比，可更显著地降低患者血清中的DAO和D-乳酸水平。分析原因可能为联用益生菌后，肠道PH值降低，抑制了有害细菌的增值和外来致病菌的入侵，形成了肠道微生物屏障[36]。

有研究显示，重症卒中患者在入院2周内易出现肠内营养不耐受，表现为腹泻、腹胀、便秘等多种胃肠道症状，这主要与患者长期卧床导致胃肠动力障碍有关[4，37]。本研究发现，肠内营养联用益生菌组中腹泻、腹胀、便秘的发生率均低于对照组，这与Zhao等[38]的研究结果一致。添加有益的肠道微生物菌群，如乳酸菌或双歧杆菌，可以有效地促进胃肠动力的恢复，改善肠易激综合征，从而减少腹泻、腹胀等胃肠道并发症[39]。

本研究纳入文献的多个结局指标合并分析存在较大异质性，可能与研究对象年龄不同，单项研究样本量较少，益生菌的剂量、频次、干预时间不同等有关。本研究只检索了中英文文献，可能存在文献收录不全的情况。另外，本研究纳入的文献均未报告分配隐藏的方法和盲法的使用情况，可能存在偏倚风险。建议未来开展更多高质量的RCT，比较不同种类、不同剂量的益生菌联合早期肠内营养对患者肠道功能的改善效果。