基于闭环理论的卒中后上肢感觉障碍康复研究进展

李冲，涂舒婷，林嘉滢，刘向云，田石榴

随着现代医学的发展，卒中的死亡率正在逐年降低。卒中幸存者会存在各种功能障碍，其中约65%的患者会遗留上肢运动障碍[1]。感觉障碍亦是卒中患者常见的功能障碍，卒中后31%～89%的患者会存在不同程度的感觉障碍[2]。感觉障碍不仅会影响患者运动功能的恢复，而且会对患者的日常生活活动和心理健康造成不良影响[3]。临床常忽略感觉功能对卒中后运动功能康复的作用，而“手脑感知与手脑运动”理论则强调医师、康复师、治疗师和护理人员应关注卒中后上肢感觉功能的恢复[4]。

随着现代康复学的发展，卒中后多种中枢干预和外周干预的技术和方法逐渐在临床上得到应用。单纯的外周干预技术和方法无法有效地帮助卒中患者实现脑功能的重塑，这种局限性在卒中后上肢功能的康复中慢慢显现。复旦大学附属华山医院贾杰教授[5]于2016年提出了“中枢-外周-中枢”闭环康复理论，该理论认为在卒中康复过程中，应有机结合中枢和外周干预，通过中枢干预促进功能脑区的激活，通过外周干预强化感觉与运动控制模式，这样形成的“闭环”康复环路能更好地提高患者的康复效果。目前该理论已经在临床上得到广泛的应用和证明，本文对目前国内外基于闭环康复理论对卒中后上肢感觉障碍康复的研究进行总结与归纳，为后续卒中后上肢感觉障碍康复的相关研究提供参考。

1 闭环理论概述

“中枢-外周-中枢”闭环康复理论是指充分运用“中枢干预”与“外周干预”两大治疗手段来治疗患者，其核心在于中枢与外周干预相结合，通过闭环形成正性反馈。闭环康复模式是指通过中枢预激活来提高神经可塑性，再结合外周刺激强化功能的重塑能力，从而促进中枢神经系统的功能恢复（图1）。目前常见的中枢干预方法包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、镜像疗法、脑机接口技术、传统针刺康复等；外周干预的形式更加多样，常见的有运动疗法、物理因子治疗、作业治疗等。“中枢-外周-中枢”闭环康复模式从理论上可以是任何中枢干预方法联合不同的外周干预方法，由于外周干预形式多样，本文从常见的中枢干预方法出发进行阐述。

图1 闭环理论下的卒中后上肢感觉康复模式图

2 常见的闭环康复模式

2.1 经颅直流电刺激联合外周感觉康复tDCS是一种非侵入性的，利用恒定、低强度的直流电（0.5～2 mA）调节大脑皮层神经元活动的技术。早期tDCS常作为单独的中枢干预方法来治疗卒中后各种功能障碍，随着闭环理论的提出，tDCS开始与外周干预方法联合用于卒中的治疗[6]。

在躯体感觉康复方面，Bornheim等[7]将50例卒中急性期患者随机分为试验组和对照组，试验组采用阳极tDCS联合外周感觉和运动功能的物理治疗，对照组采取假刺激，通过Fugl-Meyer感觉子量表、单丝评定进行感觉功能评估，结果显示，试验组比对照组的上肢感觉功能有更好的改善，且治疗效应可维持半年。王伟等[8]将30例卒中亚急性期患者随机分为阳极tDCS联合外周感觉训练组和对照组（假刺激），干预2周后试验组的Fugl-Meyer感觉子量表评分显著高于对照组，但该研究没有进行随访来跟踪后续效应。李小丽[9]将486例卒中亚急性期患者随机分为tDCS联合常规治疗、镜像神经元运动模仿训练结合常规治疗和tDCS联合镜像神经元运动模仿训练3组，在1个月治疗前后采用体感诱发电位进行感觉功能评定，结果提示tDCS联合镜像神经元运动模仿训练能更有效地改善患者的感觉功能。

在疼痛康复方面，一篇纳入6项研究，共109例卒中患者的系统综述发现，tDCS联合外周感觉训练对卒中后中枢性疼痛（central post-stroke pain，CPSP）的改善有一定的治疗效果[10]。《经颅直流电刺激技术应用于脑卒中患者康复治疗的专家共识》中认为，作用于初级运动皮层（primary motor cortex，M1）区的阳极tDCS可能通过激活中央前回的神经回路来改善疼痛，并给出了治疗建议：刺激电极选用5 cm×5 cm～5 cm×7 cm，阳极刺激患侧M1区或左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），阴极刺激对侧眶上区域，电刺激强度2 mA，每次20～30 min，每日1次，每周治疗5 d，持续治疗2～3周[11]。

现有研究提示基于“中枢-外周-中枢”闭环模式下的阳极tDCS联合感觉训练能有效改善卒中后上肢感觉功能，其他模式如阴极tDCS、双极tDCS的闭环感觉康复训练能否有效改善卒中后感觉功能障碍还未明确，且其最佳治疗参数、治疗周期等仍需更多的研究来确定。

2.2 经颅磁刺激联合外周感觉康复 TMS是一种非侵入性中枢脑刺激技术，其作用原理为时变磁场诱发感应电场，进而通过感应电流调节神经元电活动。近年来，基于“中枢-外周-中枢”闭环模式的TMS联合外周感觉康复技术逐渐被应用于卒中后上肢感觉障碍的治疗。

在躯体感觉康复方面，Brodie等[12]将24例卒中慢性期患者分为5 Hz高频重复TMS（repetitive TMS，rTMS）联合外周主动感觉运动训练组和对照组（假刺激），在5 d治疗前后采用两点辨别觉测试对患者进行感觉功能评估，结果显示，rTMS联合外周主动感觉训练能显著改善卒中患者的上肢躯体感觉障碍。为了探究这种治疗的可能机制，研究者利用MRI对患者进行了影像检查，结果发现TMS线圈下方皮层的白质面积可能是这种治疗有效的预测因子[13]。Pundik等[14]探索了不同频率rTMS作用于感觉皮层联合外周被动感觉刺激对卒中慢性期患者感觉功能的影响，该实验采用单次随机交叉设计，患者分别接受3种rTMS治疗：假刺激、5 Hz和1 Hz rTMS，同时联合外周被动电刺激和振动刺激治疗，采用两点辨别觉测试、单丝阈值、振动感知阈值和体感诱发电位对患者进行感觉功能评定，结果发现5 Hz高频rTMS联合外周被动感觉刺激能更好地改善卒中慢性期患者上肢的躯体感觉功能。

在疼痛康复治疗方面，Hasan等[15]发现持续1周的10 Hz高频rTMS联合外周常规训练可使CPSP患者的疼痛症状得到显著改善，且治疗效应可持续到第4周，同时患者的温度觉检测阈值也得到了改善，其中热检测阈值的改善与疼痛评分的降低显著相关。一篇纳入6项研究的系统综述发现，rTMS联合外周感觉训练能改善卒中患者的冷觉疼痛阈值。不过整体而言，目前该领域的研究尚缺乏严谨的试验设计和标准化治疗措施，影响了研究结果的一致性和外延性[10]。

TMS相比于tDCS，能直接诱发躯体运动，是安全性较高的中枢脑刺激技术[16]。目前基于“中枢-外周-中枢”闭环模式下的TMS联合外周康复训练多关注卒中后运动、语言和吞咽障碍的康复治疗，对卒中后感觉障碍的康复研究还很缺乏，未来需要进行大量研究来探索基于闭环模式下不同TMS方法联合外周感觉康复训练治疗卒中后上肢感觉障碍的有效性、安全性和最佳方案。

2.3 镜像疗法联合外周感觉康复 镜像疗法指利用平面镜成像原理，将患者健侧肢体活动的画面复制到患侧，激活相关感觉运动神经元，从而促进患者的脑功能重组。镜像疗法于1995年由Ramachandran等[17]首次提出，并应用于幻肢痛的治疗。Altschuler等[18]于1999年发表了镜像疗法应用于卒中后上肢功能康复的临床研究报道，之后，镜像疗法在卒中康复领域逐渐得到研究和推广。近年来学者们开始关注基于“中枢-外周-中枢”闭环理论的镜像疗法联合外周感觉康复训练对卒中后上肢感觉障碍的康复效果。

在触觉康复治疗方面，Colomer等[19]将31例卒中慢性期患者随机分为镜像疗法结合外周感觉运动训练组和单纯外周感觉运动训练组，均进行每次45 min，每周3次，共8周的康复训练，治疗前后采用诺丁汉感觉评估量表、Fugl-Meyer量表对患者进行评估，结果发现镜像疗法联合外周感觉运动训练相比单纯外周感觉运动训练能更好地改善患者的上肢轻触觉。Arya等[20]将31例卒中慢性期患者随机分为镜像疗法联合外周触觉感知干预组和单纯外周触觉感知干预组，在5周治疗前后采用单丝触觉测试、两点辨别觉对患者进行感觉功能评估，结果发现镜像疗法联合外周触觉感知能显著改善患者的触觉反应和触觉阈值。在温度觉康复治疗方面，Wu等[21]将33例卒中慢性期患者随机分为镜像疗法联合外周双侧感觉运动训练组和任务导向性训练组，2组均每天治疗1.5 h，每周5 d，共4周的治疗，治疗前后采用改良诺丁汉感觉量表进行评估，结果发现镜像疗法联合外周双侧感觉运动训练组比任务导向性训练组的温度觉评分更高，提示这种“中枢-外周-中枢”闭环训练方式可更有效地改善卒中患者的上肢温度觉。

在疼痛康复治疗方面，发表于NEJM的1篇文章介绍了镜像疗法结合外周感觉运动训练对卒中后慢性复杂区域性疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）的治疗效果。该研究将24例伴有CRPS的卒中患者随机分为镜像疗法组、无镜像疗法组和运动想象组，采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）对患者进行评估，结果显示镜像疗法结合外周感觉运动训练能有效改善CRPS患者的疼痛症状[22]。有研究者报道了1例镜像疗法联合外周感觉运动训练对丘脑卒中后CPSP患者的康复治疗效果，该病例进行了每次45 min，每周5 d，共2周的镜像疗法联合外周感觉运动训练，训练后患者静息状态下VAS降低了4.5分，左手最大收缩时VAS降低了3.9分，疼痛改善较明显[23]。

以上研究表明，基于“中枢-外周-中枢”闭环理论下的中枢镜像疗法联合外周感觉训练已逐渐应用于卒中后感觉障碍的康复治疗，且总体上具有较好的治疗效果。不过目前多数研究都是针对卒中慢性期，且缺乏严谨的、高质量的临床证据，未来需要开展大样本、多中心、随机化的临床研究来进一步验证镜像疗法联合外周感觉训练对卒中不同时期的疗效。另外，目前关于镜像疗法联合外周感觉训练促进卒中患者感觉功能恢复的机制研究较少，现有研究认为镜像疗法可以通过镜像视错觉的激活对初级感觉皮层进行调控，通过外周感觉训练加强外周反馈，从而改善患者的感觉功能[24-25]。未来需要借助功能MRI、功能性近红外技术和脑电设备等进一步对镜像疗法联合外周感觉训练的机制进行探索。

2.4 脑机接口联合外周感觉康复 脑机接口是一种前沿且热门的中枢神经干预新技术，可以使患者通过大脑神经活动来控制外部辅助设备（功能性电刺激、外骨骼机器人等），从而帮助患者更好地恢复上肢感觉和运动功能[26-27]。基于“中枢-外周-中枢”闭环模式的脑机接口联合外周感觉康复治疗对卒中后感觉障碍的研究正在逐渐开展。

2020年发表于Science上的1项研究提示，中枢脑机接口联合外周机械手训练可以帮助卒中患者恢复上肢触觉[28]。脑机接口对本体感觉也有潜在的康复效果，唐千乇等[29]将34例卒中患者随机分为脑机接口联合外周功能性电刺激（functional electrical stimulation，FES）组和单独外周FES组，采用肘关节位置觉误差对患者在治疗前后进行感觉功能评估，结果表明脑机接口联合外周FES较单独外周FES能更有效地改善卒中患者上肢肘关节的位置觉。另外，基于脑机接口的运动康复可能会提高患者的感觉功能，Shu等[30]探索了基于感觉运动节奏的脑机接口联合外周运动任务治疗对卒中患者的疗效，结果发现，相比与单纯的运动尝试训练和外周触觉刺激，联合训练方式能更有效地改善患者的上肢感觉功能。

Hebbian突触可塑性是由突触前和突触后神经元的联合激活引起的突触连接的加强，目前被用来解释脑机接口如何促进神经可塑性和改善运动功能。有学者提出，基于“中枢-外周-中枢”闭环理论的中枢脑机接口联合外周本体感觉反馈机器人对患者运动功能的改善可能是感觉功能改善的结果。然而，这些研究并未探究患者本体感觉能力偏侧化对结果的影响[31-33]。未来需要开展相关研究评估躯体感觉障碍对基于闭环模式的脑机接口联合外周康复训练的卒中后感觉、运动功能康复的影响。

2.5 头针联合外周感觉康复 头针以中医经络学为基础，通过对症取穴来刺激相关穴位达到调治的作用。目前国内头针联合外周康复训练改善卒中后上肢感觉的研究已有一定的进展。在躯体感觉康复方面，许蕾等[34]联合头穴留针法和外周感觉训练治疗卒中亚急性期患者的感觉功能障碍，治疗前后采用改进Fugl-Meyer和Lindmark量表评价感觉功能，结果发现，治疗8周后头穴留针法联合外周感觉训练能有效促进卒中后感觉障碍的康复。陈丽红[35]研究头皮针联合外周Rood技术对卒中急性期偏身感觉障碍的疗效，治疗4周后采用Fugl-Meyer感觉子量表对患者的感觉功能进行评价，结果发现联合治疗能更有效地促进卒中后感觉功能的康复。有动物研究对局部脑缺血的小鼠进行百会穴电针治疗联合外周大椎穴刺激，发现联合治疗可有效改善小鼠的感觉和运动功能，通过体内外电生理记录技术检测神经元活性和功能连接性，发现S1-M1环路可能参与电针治疗单侧缺血性卒中的机制[36]。

在疼痛康复方面，许延林[37]研究了头针结合益肝止痉针对缺血性卒中肢体痉挛性疼痛的治疗效果，结果发现6周的联合治疗可显著改善患者的疼痛。房涛等[38]研究了头针联合体针透刺法治疗卒中后肩手综合征Ⅰ期的临床疗效，通过4周的治疗发现这种联合治疗方法比传统治疗能更好地改善患者的疼痛。龙威力等[39]的研究发现头针联合外周空气压力波治疗是卒中后肩手综合征疼痛的有效方法。Yang等[40]的系统综述认为针灸对卒中患者的疼痛症状具有潜在的康复效果。不过总体而言，目前头针联合外周感觉康复治疗的研究较少，且方案多样，执行标准也不一致，头针联合外周感觉康复的闭环治疗模式是否能改善卒中患者的疼痛尚缺乏有力的循证医学证据。

3 总结与展望

由于感觉功能的机制目前尚不明确，故临床康复过程中常没有很好的方法进行对症康复。闭环理论的提出，为卒中患者的康复提供了一种新的康复思路。本文通过综述国内外文献，发现基于“中枢-外周-中枢”闭环理论的卒中后感觉障碍康复还存在很多未知，未来需要从以下几个方面开展研究：①通过大样本、多中心的研究来证明基于闭环理论康复方法的有效性和安全性；②针对卒中不同时期的感觉障碍患者，如何选取最有效的基于闭环理论的康复方法；③基于闭环理论的康复方法的机制研究。