血清BUN、S-100B蛋白、MBP水平与维持性血液透析患者透析失衡综合征发生风险间的关系及预测价值

郑金花，韦泽丰，王自强

海南医学院第一附属医院肾内科，海南海口 570102

维持性血液透析(MHD)是目前临床治疗终末期肾病的重要方法，可有效清除体内毒素，减轻患者症状，延长患者生存时间，但同时亦会引发相关并发症，如透析失衡综合征(DDS)[1-2]。DDS的概念由国外学者在1962年首次提出，是一种以脑水肿为主要特征的神经系统功能障碍，多在透析过程中或透析后短时间内发病。轻度DDS患者通常有恶心、头痛、方向障碍、视力模糊、烦躁不安、扑翼样震颤等症状，24 h后可自行消失，但严重者会出现心律失常、昏迷、癫痫等，甚至国外陆续有报道因DDS而发生脑死亡的病例[3-5]。由此可见，DDS是一种不容忽视的急性并发症，探寻预测DDS发生的相关因素成为临床研究的重要课题。血清尿素氮(BUN)水平异常高表达会导致透析过程中BUN下降速度增快，形成尿素逆渗透效应，诱发脑水肿[6]。S-100B蛋白为神经胶质细胞的标志蛋白，髓磷脂碱性蛋白(MBP)是神经鞘膜组织上的糖蛋白，二者均是目前临床评估神经系统功能的重要标志物[7]，但在MHD患者中的表达及对DDS的风险预测价值鲜有相关报道。基于此，本研究以MHD患者为研究对象，分析BUN、S-100B蛋白、MBP与DDS的关系，并构建风险预测模型，旨在为临床防治措施的制订提供指导，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2021年7月MHD患者110例为研究对象。纳入标准：(1)均接受血液透析≥3个月；(2)病情稳定，入组前无急性并发症。排除标准：(1)合并药物性脑病；(2)合并脑卒中；(3)合并硬脑膜下血肿；(4)合并尿毒症脑病；(5)合并恶性肿瘤；(6)合并严重感染性疾病；(7)合并肝性脑病；(8)需腹膜透析。采用随机抽样法按7∶3比例分为训练组(77例)和测试组(33例)。训练组男47例，女30例；年龄45～72岁，平均(57.51±4.91)岁；体质量指数为17.1～27.5 kg/m2，平均(22.99±1.92)kg/m2；小学及以下文化水平13例，初中文化水平24例，高中或中专文化水平33例，大专及以上文化水平7例；原发疾病包括慢性肾小球肾炎32例，慢性间质性肾病21例，糖尿病肾病17例，其他7例。测试组男20例，女13例；年龄45～75岁，平均(58.31±5.02)岁；体质量指数为17.1～27.8 kg/m2；平均(22.58±2.01)kg/m2；小学及以下文化水平6例，初中文化水平10例，高中或中专文化水平14例，大专及以上文化水平3例；原发疾病包括慢性肾小球肾炎15例，慢性间质性肾病9例，糖尿病肾病7例，其他2例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1检测方法 透析前取外周血3 mL，离心10 min，离心半径为10 cm，转速为3 500 r/min，分离取血清。采用迈瑞全自动生化分析仪BS800及配套试剂盒测定BUN，采用迈瑞全自动酶标仪MR-96A及配套试剂盒测定S-100B蛋白、MBP。

1.2.2DDS判断方法 患者透析期间或透析结束后12 h内出现恶心、头痛、方向障碍、视力模糊、烦躁不安、扑翼样震颤等，停止或减慢透析，对症治疗后消失，若出现癫痫或昏迷则需经头颅CT检查排除脑出血等。透析结束及透析结束后12 h均行MRI、脑电图检查确认是否出现脑部损伤。

1.3观察指标 (1)统计训练组DDS发生率，比较发生DDS和未发生DDS的MHD患者一般资料及BUN、S-100B蛋白、MBP水平。(2)对相关因素进行多重共线性检验。(3)采用多因素Logistic回归分析BUN、S-100B蛋白、MBP与MHD患者发生DDS的关系。(4)建立风险预测模型，分析BUN、S-100B蛋白、MBP预测MHD患者发生DDS的风险。(5)采用测试组患者BUN、S-100B蛋白、MBP水平进行风险模型的组外验证。

2 结 果

2.1MHD患者发生DDS的单因素分析 训练组77例患者中12例发生DDS，发生率为15.58%。发生DDS与未发生DDS的MHD患者性别、体质量指数、文化水平、原发疾病、透析龄、血液透析滤过比例、血液灌流比例、透析器通量、血管通路类型，以及血压、血钾、血钠、血钙、血磷水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，DDS患者年龄、每周透析次数大于/多于未发生DDS患者，BUN、S-100B蛋白、MBP水平高于未发生DDS患者，血清清蛋白、血红蛋白水平低于未发生DDS患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 MHD患者发生DDS的单因素分析或n(%)]

2.2相关因素的多重共线性检验 将表1中差异有统计学意义的因素(年龄、每周透析次数、血清清蛋白、血红蛋白、BUN、S-100B蛋白、MBP)进行多重共线性检验，发现7个因素容差在0.454～0.673，VIF在1.485～2.205，多重共线可能性低。见表2。

表2 相关因素的多重共线性检验

2.3MHD患者发生DDS的多因素Logistic回归分析 以是否发生DDS为因变量，以年龄、每周透析次数、血清清蛋白、血红蛋白、BUN、S-100B蛋白、MBP为自变量，具体赋值见表3。对训练组77例患者的多因素Logistic回归分析显示，最后进入Logistic模型的3个因素分别为BUN、S-100B蛋白、MBP，三者水平升高均会增加DDS发生风险(P<0.05)。见表4。

表3 变量赋值情况

表4 MHD患者发生DDS的多因素Logistic回归分析

2.4BUN、S-100B蛋白、MBP对MHD患者DDS发生风险的预测价值 根据DDS患者的BUN、S-100B蛋白、MBP检测结果绘制ROC曲线，发现三者预测DDS的AUC分别为0.709、0.711、0.679。根据多因素Logistic回归系数及常数项构建预测MHD患者DDS发生风险的模型：P=1/(1+e-Y)，Y=—13.624+1.236×XBUN+1.331×XS-100B蛋白+1.545×XMBP，P为发生概率，Y为预测指数。经Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，χ2=4.326，df=7，P=0.725，表明该模型拟合度良好。依照风险模型计算训练组患者P值，绘制ROC曲线，计算三者联合预测的Youden指数，Youden指数最大为0.613，对应P的cut-off值为0.123，三者联合预测AUC最大，为0.853，具有较高的预测效能。见图1、表5。

2.5预测效能的评价 根据风险模型计算出测试组患者P值，预测患者DDS发生风险，P≥0.123预测为发生DDS，P<0.123预测为不发生DDS。与实际发生情况进行比较，结果显示，预测灵敏度为80.00%(4/5)，特异度为78.57%(22/28)，准确率为78.78%(26/33)。见表6。

图1 BUN、S-100B蛋白、MBP预测MHD患者DDS发生风险的ROC曲线

表5 BUN、S-100B蛋白、MBP对MHD患者DDS发生风险的预测价值

表6 测试组预测结果与实际结果比较(n)

3 讨 论

目前尚无DDS的精确流行病学定义，可能与其临床表现范围广、报道不足有关，临床也鲜有关于DDS时间分布、危险因素等方面的研究报道。国外一项关于DDS患儿的系统评价研究通过对48项研究进行分析，发现MHD患儿的DDS发生率高达74.3%，以恶心(25.2%)、头痛(24.8%)、呕吐(23.9%)为常见症状，严重的症状也占一定比例，如意识障碍(8.8%)、癫痫(4.9%)、精神错乱(4.4%)[8]。本研究统计训练组患者DDS发生率为15.58%，远低于上述报道，但该发生率高于麦林发等[9]报道的数据(不足10%)，考虑与研究对象、透析方式及透析频率等因素有关。

血液透析过程中肌酐、BUN等代谢产物快速下降，但由于血脑屏障的限制，脑组织中代谢产物降低缓慢，而BUN跨越血脑屏障的能力有限，血液与脑脊液间形成渗透梯度差，导致水分进入脑组织，诱发脑水肿，从而出现DDS相关症状[10]。早在1964年，国外学者KENNEDY在血液透析的动物模型中观察到脑脊液BUN水平与血清中BUN水平相比，明显升高，证实了BUN水平梯度的存在[11]。同年PETERSON等[12]在一项报道中指出，血液透析患者神经功能恶化与BUN水平的降低是一致的。同时也有研究报道显示，出现脑死亡、癫痫等严重DDS的患者BUN清除率超过70%[13-14]。以上研究均表明BUN清除过快是诱发DDS的重要因素。本研究结果显示，发生DDS患者BUN水平高于未发生DDS患者，MHD患者透析前BUN水平过高会导致透析过程中BUN下降更明显，更易出现DDS，与上述研究结果相符，或可用于DDS的风险预测。

正常情况下，S-100B蛋白在中枢神经系统、周围神经系统的星型角质细胞中分布水平较高，有助于调节轴索生长、神经分化、钙平衡等。当脑部出现急性损伤时，胶质细胞的细胞膜受损，S-100B蛋白释放至脑脊液，并经血脑屏障进入循环血[15]。大鼠模型显示，诱导脑出血后6 h血清S-100B蛋白水平与脑水肿形成及血肿最大范围密切相关[16]。MBP约占髓鞘蛋白的30%，会影响神经元电冲动传递过程[17]。当神经髓鞘结构或功能遭到破坏时，出现神经细胞坏死、吸收，细胞鞘膜分解，糖蛋白释放增多，MBP表达升高。ZHU等[18]对脑出血大鼠实施电针治疗后，血清中S-100B蛋白、MBP水平降低，血肿明显吸收，神经功能和脑损伤明显改善，也显示了二者与脑损伤的关系。透析可迅速纠正酸中毒，促使血红蛋白对氧的亲和力增加，从而使脑组织处于缺氧状态，血脑屏障通透性增加，S-100B蛋白及MBP更易释放入血。本研究结果发现，与未发生DDS患者相比，发生DDS患者S-100B蛋白、MBP水平上调。血液透析患者体内BUN、胆胺、肌酐、甲状旁腺激素等多种毒素蓄积，致使神经递质释放紊乱。而S-100B蛋白、MBP水平较高可调控血脑屏障，促使神经元细胞外钠、钾水平失衡，降低神经元细胞兴奋阈，同时会刺激白细胞介素-6、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子上调，激活免疫应答，导致中枢神经系统兴奋与抑制失衡，提高DDS易感性[19]。

DDS的发生是多因素作用的结果，本研究发生DDS患者年龄、每周透析次数、血清清蛋白、血红蛋白与未发生DDS患者比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，分析其原因在于老年患者体内血管活性因子减少，而多次血液透析会加重血管内膜损伤，血清清蛋白及血红蛋白不足会导致血管阻力增加，脑组织血供受到影响，易出现神经系统症状[20]。但上述因素未能进入Logistic模型，可能与其代表性不足有关。而进入Logistic模型的因素包括BUN、S-100B蛋白、MBP，其水平升高均会增加DDS发生风险。由此推测BUN、S-100B蛋白、MBP可作为DDS风险预测指标。进一步构建DDS风险预测模型，绘制ROC曲线，结果发现BUN、S-100B蛋白、MBP联合预测DDS的AUC为0.853，组外验证显示风险模型预测灵敏度、特异度、准确率分别为80.00%、78.57%、78.78%，具有良好的预测价值，上述推测得到证实。但本研究测试组预测结果与实际结果存在一定偏倚，可能与样本量较小有关，仍需后期扩大样本量进一步探讨。

综上所述，MHD患者血清BUN、S-100B蛋白、MBP水平升高会增加DDS发生风险。基于BUN、S-100B蛋白、MBP水平构建预测模型有助于判断DDS风险，指导临床及早制订防治措施。