唤名范式在意识障碍领域中的研究应用

杨 昊，狄海波

(杭州师范大学 国际植物状态和意识科学研究所，浙江 杭州 311121)

全球创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)患者以每年近1 000万的速度在增长。幸存的脑损伤患者往往伴随意识不清症状，这些脑损伤所致的意识障碍(disorders of consciousness, DOC)患者的诊断和预后预测一直是临床工作一大难题。临床经验评估DOC患者意识状态的误诊率高达约40%。威塞克斯脑损伤矩阵量表(Wessex head injury matrix, WHIM)、感觉形态评估康复技术(sensory modality assessment rehabilitation technique, SMART)以及昏迷恢复量表修订版(coma recovery scale-revised, CRS-R)等已被开发应用于临床DOC患者行为评估，降低了DOC患者的误诊率。其中CRS-R量表可将DOC患者较为精确地分为昏迷、无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)、最小意识状态(minimally conscious state, MCS)以及脱离最小意识状态(emergence from minimally conscious state, EMCS)。

行为评估是DOC患者诊断的金标准，但运动能力受损的DOC患者不能通过行为准确表达意识，脑电图和神经影像技术监测DOC患者的脑活动是除行为评估外的有效评估手段。为了最大限度激活患者的脑活动，识别有意识而行为缺乏的患者，评估实验的范式选择显得尤为重要。目前已开发的实验范式包括想象空间移动、想象打网球及唤名等。本文对唤名范式在意识障碍领域中的研究应用作一综述。

1 “鸡尾酒会现象”和唤名

在鸡尾酒会这样一个非常嘈杂的环境，一旦有人喊你的名字，即使你正在听其他人说话，你也会立刻知道并有所反应，这就是“鸡尾酒会现象”，声音中的一些特殊性质可以吸引到我们的注意力。Cherry的两耳分听法实验结果表明，一般性质的普通内容并不能吸引人的注意力。Moray的研究也证实，不管是重复多次的简短单词列表还是特定的数字集合都无法在未注意耳朵里引起受试者的关注，而唯一可以引起注意的就是受试者自己的名字(subject’s own name, SON)。名字似乎是一种非常有效的吸引注意力的刺激，可以突破阻碍，优先进入意识。

2 唤名在DOC患者行为学研究中的应用

行为学评估中经常使用听觉定位这一指标，常用的刺激有铃声、哨声、蜂鸣器声、说话声等。Cheng等研究发现，DOC患者对自己名字的反应(40%)比对铃声的反应(23%)要更敏感，提示在听觉定位评估中可选用相对敏感的刺激(如唤名)，以便更准确地评估DOC患者真实的意识状态。

在DOC患者意识恢复的过程中，对唤名出现反应是患者病情好转的一个特殊节点。在全身麻醉之后，患者意识恢复时，最先是对患者自己的名字有反应，然后才是对疼痛和噪音的反应，但是唤名行为反应的恢复不代表意识的恢复。常用的CRS-R量表的评估条目中未把对唤名有定位反应作为判断意识有无的标准之一。

3 唤名在DOC患者脑电研究中的应用

脑电研究发现，与唤名相关的听觉刺激可以引起脑部显著的电活动，也与DOC患者意识预后有明显的相关性。研究表明，与其他刺激相比，唤名可以引起更强烈的P300反应。2004年，Laureys等研究表明，与噪声和哭声相比，MCS患者对自己的名字P300反应更强烈。2018年，Wu等用量化脑电图(quantitative electroencephalography, QEEG)测量DOC患者的大脑反应，证明了与音乐和白噪声等相比，SON可以引起最显著的大脑活动。同年Li等研究发现，习惯刺激下的脑电反应高于音乐刺激，但低于唤名刺激，且这种影响在MCS患者中比UWS患者更明显。Jain等研究表明与中性刺激相比，富有情感或熟悉感的刺激更能引起强烈的反应。

失负匹配波(mismatch negativity, MMN)反应可能是最早预测从昏迷中醒来的可用指标。1993年，Kane等在对18名昏迷患者进行了被动的纯音刺激(90%的800 Hz，10%的1 600 Hz)并追踪预后，其中4名患者在第一次出现MMN后，意识的恢复发生在48 h内。相比纯音刺激，复杂的刺激(如名字)能增强患者MMN预后阳性预测率。2008年，Qin等采用了一种由受试者名字引起的失匹配负波(subject’s own name evoked mismatch negativity, SON-MMN)，研究了慢性(>1个月)DOC患者的意识恢复与MMN之间的关系。在7/12例(58.33%)患者中出现了SON-MMN，出现SON-MMN的5例患者(3名UWS，2名昏迷)中有4例在3个月后恢复意识，说明复杂刺激SON-MMN与意识恢复有着显著的相关性。

唤名范式引起的P300振幅的增加也能预测DOC患者预后的改善。2017年，Hauger等研究了14例亚急性期脑外伤DOC患者听到SON、不熟悉的名字(unfamiliar name, UN)以及计数SON的反应，发现10例患者在主动计数任务中较被动听录音时P300明显增强；当患者受伤后约50天计数任务的P300振幅越高，受伤后6个月的功能结果和认知越好。

4 唤名在DOC患者影像研究中的应用

听觉刺激一直是神经影像技术中常用的激发DOC患者脑活动的方法之一，DOC患者大规模的脑激活是明显依赖刺激所携带的情感(如熟悉的声音)。Bekinschtein等在一个脑外伤5个月的MCS病例中证明，与不熟悉的声音相比，当患者的母亲朗读故事时，患者的情绪网络(杏仁核、岛叶、额下回)的脑活动激活；6个月后患者能够正常聊天和进食，完全脱离意识障碍状态，表明携带明显情感的声音刺激不但可以更好地唤起患者的情感反应，激发患者的脑活动，而且对预后有预测作用。

DOC患者受损最严重的是多模态联合皮质的额顶叶网络，该神经网络包括外侧顶叶后区、前额叶前区、颞叶后区、中线前缘区、后扣带区和额中前额区。唤名刺激可以更好地引起已经部分受损的额顶叶网络的激活，并且预示患者更好的预后可能。研究报道，一名左额叶出血6个月的MCS患者的影像检查结果显示，SON可引起双侧顶下小叶(角回)、右颞顶叶交界区、左侧额下回、背侧前额叶和前额叶部(Broca区)、前扣带回/中额皮质的激活，而且在EEG-PET检测后，患者渐渐表现出可理解声音，甚至有交流的迹象。Staffen等发现，当患者听到自己的名字时，fMRI显示双侧内侧前额叶皮层的脑部活动明显高于听其他名字。自我参照刺激(SON)在临床上是有价值的唤起和吸引注意力的情绪刺激，增加了DOC患者获得非反射(意志或自愿)运动反应的机会。

Di等研究发现，UWS患者在熟悉的声音说出受试者的名字(subject’s own name said by a familiar voice, SON-FV)范式下的反应并不完全一致，7例UWS患者对SON-FV的反应表现分别为未显示明显的脑活动2例，SON-FV诱导的初级听觉皮层(BA41和42)激活3例，其余2例不仅在初级听觉皮层(BA41和42)表现激活，在高级听觉联合皮层(BA21和BA22)也存在激活，且在3个月后全部出现意识迹象，即MCS(100%)。Laureys等的PET研究结果同样显示，简单的滴答声只能激活UWS患者初级听觉皮质(BA41和42)，但不激活与之断开联系的高级联合皮区(颞顶叶联合皮层，BA22)，而健康对象激活双侧听觉皮质(BA41和42)以及对侧听觉联合皮质(BA22)。2015年，Wang等大样本研究发现，在39例UWS患者中，16例高级听觉联合皮层激活的患者中有12例(75%)恢复到MCS或EMCS，而且创伤性脑损伤患者具有较高的阳性预测值，92%(12/13)高级听觉联合皮层激活的患者恢复良好，表明SON-FV有良好的预后预测作用，且在创伤性脑损伤患者中有重要价值。2018年，美国神经病学学会发布的长期意识障碍的最新指南把“唤名”范式的激活作为观察长期意识障碍患者预后的一项指标。

Nakane等研究发现，健康对象若不注意听自己名字，不会引起mPFC的激活，而会激活一个皮质-皮层下网络，该网络涉及听觉皮层、楔前叶、岛叶、丘脑和脑干，这也解释了自己名字能更大激活脑活动的可能原因。Tacikowski等利用视觉掩蔽范式研究自我相关信息处理的神经基础，发现自我觉知的神经基础在内侧前额-后压部区，并表明其在神经解剖学上不同于介导感觉觉知的外侧额顶叶网络和与自我相关信息的无意识处理有关的颞下叶皮层。自我觉知的神经表征具有独立意识和无意识两种成分，在语义自我相关刺激进入意识之前，大脑就会自动检测。当人们开始自我觉知时，意识觉知的神经关联就不局限于外侧额顶叶网络，而是延伸到特定的内侧前额-扣带-颞区。有研究发现，DOC患者在自我相关刺激唤名的听觉感知过程中，意识程度与自我相关刺激诱发的前扣带回神经活动有关。

5 展望

从“鸡尾酒会现象”中可以得知，听觉刺激中的普通内容并不能强烈吸引受试者的注意力，而名字可以打破这一障碍。与之相似的是，行为学研究也证明唤名比铃声更能引起DOC患者的定位反应。脑电研究发现，SON比音乐和白噪声能引起更显著的DOC患者大脑活动，而且MCS患者对SON的反应比噪声和哭声引起的P300反应更强烈。MMN和P300的出现和振幅的增加都预示着DOC患者有较大的可能性恢复意识。影像学研究中，具有情感效价的声音不但可以引起DOC患者大规模的脑区激活，而且SON-FV具有良好的预后预测作用。

尽管唤名刺激作为一种特殊的听觉刺激，在DOC患者中能有效提高觉醒度和对环境的认知，但DOC患者对唤名有定位反应在CRS-R量表评定中并没有被评为MCS。DOC患者在唤名时有明显的脑部活动甚至行为上的定位，但其无法产生主观报告，则无法排除无意识的反射。常用的脑电指标MMN是一种与事件相关的大脑自动反应，无法说明具有MMN的DOC患者就是有意识的。P300虽然与认知有明显关联，不过认知本身不能等同于意识本身。Boly等发现，被动地听到相关的词(打网球和空间运动)时并不会激活大脑相关区域，只有当执行主动运动想象时，一个特定的区域(前运动皮层)才被反复激活，这构成了有意识的客观证据，说明患者的反应并不是反射性的。健康对象的影像研究发现，只有健康对象有意识地注意听自己的名字时，才会有mPFC的激活。Tacikowski等利用视觉掩蔽范式研究发现，当人们开始自我觉知时，意识觉知的神经关联从外侧额顶叶网络延伸到特定的内侧前额-扣带-颞区。不过，介于DOC患者无法主观报告的特性，在相关被动范式的唤名研究中，缺乏类似的研究报告。研究表明高级联合皮层激活与预后相关，以及前扣带回神经活动与意识程度有关。在PET研究中发现，后部皮层对于意识的出现似乎有着更重要的作用，楔前叶/后扣带回(后部皮层)是MCS患者与UWS患者存在明显区别的脑区。因此，唤名相关的影像研究中，有意识的DOC患者中是否存在类似的脑区激活现象，还有待进一步研究。

综上所述，唤名范式在意识障碍领域有着独特的作用，可以加强DOC患者的脑活动，提高预后预测的能力。唤名范式在意识障碍领域的应用为DOC患者的治疗方案选择提供了依据，不过唤名反应的存在还不能直接作为判断患者意识存在的依据，故在后面的研究中应加强唤名反应与意识之间关系的探索。