肝硬化食管静脉曲张程度与实验室检测指标的相关性分析

吕莹 蒋式骊 吕靖 赵长青 邢枫 顾宏图 袁继丽 刘成海 刘平 慕永平

门静脉高压是由各种原因引起门静脉血流受阻或血流异常增多而导致门静脉系统压力持续增高的临床综合征。临床以广泛侧支循环的建立和开放、脾脏肿大及腹水等为主要表现。食管胃静脉曲张(Esophagogastric varices，EGV)是肝硬化门脉高压最重要的侧支循环及常见的临床表现。在首次诊断为肝硬化的患者中，EGV的发生率约为50%，其中CTP A级患者约为40%，CTP C级患者则高达85%[1]。而食管胃静脉曲张破裂出血(Esophageal gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化门脉高压的严重并发症，也是导致肝硬化患者死亡的重要原因之一，其中首次出血病死率为20%～40%[2]。在已发生过食管静脉曲张破裂出血的肝硬化患者中，发生再出血的风险约为60%，死亡率可达33%[3]。因此，食管胃静脉曲张的出现与否是预测肝硬化患者生存率的重要指征，规范合理的早期预防与治疗对患者的预后有着重要意义。本文重点分析肝硬化患者食管静脉曲张程度与实验室检测指标间的关系，旨在为该疾病的临床诊疗提供参考。

资料与方法

一、研究对象

收集2016年6月—2018年2月上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科收治的经内镜检查确诊伴有或不伴有食管静脉曲张的肝硬化患者共计175人。所有患者均为自愿参加本研究，并签署知情同意书。

二、诊断标准

肝硬化诊断标准参照我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[4]和《肝硬化中西医结合诊治方案(草案)》[5]。

食管静脉曲张诊断标准参照《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009)》[6]，将食管静脉曲张程度分为轻度(G1)、中度(G2)和重度(G3)3级。

三、纳入标准

①符合肝硬化诊断标准，所有患者均接受内镜检查；②年龄18～80周岁，性别不限；③本人或监护人同意参加本研究并签署知情同意书。

四、排除标准

①未明确肝硬化诊断；②伴有精神病史或无法控制的癫痫病；③合并慢性充血性心力衰竭或重度慢性阻塞性肺疾病等其他严重基础疾病；④合并血液系统疾病；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥未获得知情同意，拒绝配合。

五、实验室检查

血常规、肝功能、肾功能、电解质及凝血功能等由上海中医药大学附属曙光医院临床医学检验中心完成。

六、肝脏瞬时弹性成像(FibroScan)

由经过专业培训的医务人员操作。

七、统计分析

结 果

本研究共纳入肝硬化患者175例，其中男性105例(60%)，女性70例(40%)。患者年龄31～78岁，平均年龄(57.87 ± 10.0)岁。胃镜检查合并食管静脉曲张患者126例，其中G1 32例，G2 19例，G3 75例，无食管静脉曲张(简称G0)患者49例。

一、食管静脉曲张组与无曲张组比较

(一)一般资料比较

食管静脉曲张组男性78人，女性48人，平均年龄(58.3 ± 10.4)岁，平均病程(6.0 ± 4.5)年；无食管静脉曲张组男性27人，女性22人，平均年龄(56.8 ± 8.8)岁，平均病程(5.8 ± 6.8)年。两组患者在年龄、性别和病程等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

(二)血常规、血生化及凝血功能比较

血常规检测显示，食管静脉曲张组患者红细胞(RBC, 1012/L)计数、血红蛋白(Hb, g/L)含量和血小板(PLT, 109/L)计数显著低于无食管静脉曲张组(分别为3.45 ± 0.83 vs. 3.90 ± 0.82,t=3.268,P=0.001; 104.12 ± 29.17 vs. 124.04 ± 25.31,t=4.204,P<0.001; 71.18 ± 45.70 vs. 97.31 ± 60.32,t=3.093,P=0.002)。

血生化检测显示，食管静脉曲张组血清前白蛋白(PA, mg/L)含量和胆碱酯酶(ChE, KU/L)活性均显著低于无食管静脉曲张组(分别为131.93 ± 50.78 vs. 155.54 ± 62.76,t=2.579,P=0.011; 3.65 ± 1.74 vs. 4.78 ± 2.17,t=3.257,P=0.002)。

凝血功能检测显示，食管静脉曲张组凝血酶原活动度(PTA, %)和纤维蛋白原(FIB, g/L)含量较无食管静脉曲张组显著降低(分别为 68.15 ± 16.94 vs. 80.18 ± 23.86,t=3.228,P=0.002; 2.32 ± 0.79 vs. 2.75 ± 0.80,t=3.239,P=0.001)；食管静脉曲张组凝血酶原时间(PT, s)较无食管静脉曲张组延长，但差异无统计学意义(P>0.05)。

(三)肝硬度值比较

肝脏瞬时弹性成像检测显示，食管静脉曲张组肝硬度值 (kPa) 较无食管静脉曲张组显著增高(22.95 ± 9.85 vs. 18.22 ± 7.94,t=-2.815,P=0.006)。

(四)CTP分级的比较

食管静脉曲张组和无食管静脉曲张组CTP分级的A、B和C级所占比例差异具有统计学意义(P=0.002)。其中，无曲张组A级所占比例显著高于曲张组(P= 0.001)，曲张组B级所占比例显著高于无曲张组(P=0.020)，两组C级所占比例差异无统计学意义(P=0.794)(见表1)。

二、不同程度食管静脉曲张患者比较

(一)血常规、血清生化及凝血功能比较

血常规检测结果显示，随着食管静脉曲张程度加重，RBC、Hb和PLT水平呈逐级降低趋势，不同曲张程度组间总体比较差异有统计学意义(P<0.05)，G3组RBC(3.18 ± 0.76)显著低于G0(3.90 ± 0.82,t=4.96,P<0.001)、G1(3.98 ± 0.77,t=4.89,P<0.001)和G2组(3.58 ± 0.74,t=2.04,P=0.040)；且G3组Hb(95.36 ± 30.12)显著低于G0(124.04 ± 25.31,t=5.51,P<0.001)、G1(120.3 ± 22.26,t=4.21,P<0.001)和G2组(111.42 ± 22.02,t=2.18,P=0.030)。另外，G3组PLT显著低于G0组(60.59 ± 35.16 vs. 86.04 ± 39.58,t=2.69,P<0.001)。相关性分析显示，食管静脉曲张程度与RBC、Hb和PLT呈显著负相关(R2分别为 0.8292、0.9219和 0.9312，见图1A～C)。

血生化检测显示，随着食管静脉曲张程度加重，血清PA和ChE呈逐级下降趋势，不同程度曲张组血清PA和ChE总体比较差异有统计学意义(P<0.05)，且G3组PA含量和ChE活性显著低于G0组(分别为132.1 ± 55.36 vs. 155.54 ± 62.76,t=2.19,P=0.031; 3.59 ± 1.69 vs. 4.78 ± 2.17,t=3.64,P=0.001)。相关性分析显示，食管静脉曲张程度与PA和ChE呈显著负相关(R2分别为0.5064和0.8409)，尤以ChE最为显著(图1D、E)。

凝血功能检测显示，PTA和FIB均随食管静脉曲张程度加重而逐渐降低，在4组间总体比较具有显著统计学差异(P<0.05)，且G3组PTA和FIB均显著低于G0组(分别为68.61 ± 17.16 vs. 80.18 ± 23.86,t=3.14,P=0.005;2.24 ± 0.75 vs. 2.75 ± 0.80,t=3.59,P=0.001)。相关性分析显示，食管静脉曲张程度与PTA和FIB呈显著负相关(R2分别为 0.5547和0.8504)，尤以FIB最为显著(图1F、G)。

(二)肝硬度值比较

不同程度食管静脉曲张组肝硬度值(kPa)总体比较差异有统计学意义(F=3.293,P=0.023)，组间比较显示，G3组显著高于G0组(24.33 ± 10.02 vs. 17.15 ± 6.21,t=2.75,P<0.001)。与G0组相比，G1组(20.04 ± 6.84)和G2(20.34 ± 6.36)组有升高趋势，但差异无统计学意义(分别为t=2.50,P=0.083;t=0.35,P=0.113)，相关性分析显示，食管静脉曲张程度与肝硬度值呈显著正相关(R2= 0.9133，见图2)。

表1 肝硬化食管静脉曲张组与无食管静脉曲张组CTP分级比较(%)

注：RBC, 红细胞; Hb, 血红蛋白; PLT, 血小板; PA, 前白蛋白; ChE, 胆碱酯酶; PTA, 凝血酶原活动度; FIB, 纤维蛋白原

图2 食管静脉曲张程度与肝硬度值相关性分析

(三)CTP评分比较

CTP评分在4组间差异有统计学意义(P=0.001)。不同程度食管静脉曲张组的CTP A级和B级比例差异有统计学意义(P<0.001)，G2、G3组A级所占比例显著低于G0及G1组，而B级所占比例显著高于G0及G1组(表2)。

表2 肝硬化不同程度食管静脉曲张的CTP分级变化

讨 论

近年来大量研究表明，CTP评分是肝硬化食管静脉曲张破裂出血的独立危险因素，随着其评分增高，患者生存率逐渐降低[7-10]。此外，肝脏硬度值对肝硬化食管静脉曲张破裂出血也具有很好的预测价值[11-13]。

本研究发现，肝硬化食管静脉曲张程度与RBC、Hb及PLT水平显著负相关。贫血是肝硬化患者常见的伴随症状，其发生率可高达75%[14]。本研究结果显示，食管静脉曲张患者RBC和Hb显著低于无曲张患者，且随着静脉曲张程度的加重而呈现逐渐下降趋势，两者均与食管静脉曲张程度呈显著负相关。研究表明，随着肝硬化程度增加，肝细胞受损加重，肝脏储备造血因子能力下降，导致RBC及Hb减少，贫血程度加重[15]。PLT计数下降也是肝硬化患者常见的临床表现，其主要与脾功能亢进导致PLT在网状内皮系统被破坏增多有关，且肝脏合成FIB等凝血因子能力下降也可导致PLT减少和功能异常[16]。本研究结果显示，食管静脉曲张患者血PLT计数显著低于无曲张者，且在4个不同程度的食管静脉曲张组间总体比较差异也有统计学意义，相关性分析显示，食管静脉曲张的程度与PLT呈显著负相关。提示随着肝硬化门脉高压程度的进展，血小板黏附及聚集功能降低，出现凝血功能障碍，容易导致出血的发生[17]。

其次，本研究发现肝硬化食管静脉曲张程度与血清PTA和FIB水平呈显著负相关。肝脏是人体内多种凝血因子的主要合成场所，PTA是反映血浆中凝血因子活性的指标，能够评价肝脏凝血功能与储备功能[18]。FIB是由肝实质细胞合成的急性反应性蛋白，在凝血酶的作用下可合成纤维蛋白参与凝血[19]。本研究结果显示，食管静脉曲张组PTA和FIB水平显著低于无曲张组，且两者在不同曲张程度的4组间差异有统计学意义，重度曲张组的PTA和FIB降低尤为显著，且食管静脉曲张程度与PTA和FIB呈显著负相关。提示随着食管静脉曲张程度加重，机体凝血、抗凝及纤溶系统失衡，血浆凝血因子减少程度逐步加重[17]，血小板黏附及聚集功能降低，出现凝血功能障碍。国内也有报道认为，凝血功能指标对肝硬化门脉高压及食管静脉曲张程度的判断具有重要的参考价值[20]。

最后，本研究发现食管静脉曲张程度与血清PA及ChE水平呈显著负相关。外周血PA、白蛋白(Alb)和ChE均由肝细胞合成。血清PA是肝脏合成的急性时相蛋白，与Alb相比，测定PA在血清中的浓度对评估肝脏合成及储备能力的敏感性更高，能更早反映肝硬化患者白蛋白合成功能减退[17]。ChE是由肝脏细胞合成的非特异性酯酶，能反映肝细胞合成蛋白的能力[21]。本研究结果显示，食管静脉曲张组PA和ChE水平显著低于无曲张组，随着食管静脉曲张程度的加重呈现逐渐降低趋势，且食管静脉曲张程度与PA和ChE水平呈显著负相关，这与肝硬化进展导致肝实质细胞数量衰减及功能受损加重，进而引起PA及ChE合成减少有关[20]。提示ChE和PA对肝硬化食管静脉曲张患者的预后判断可能具有一定的参考价值。

综上所述，除CTP评分和肝脏硬度值外，常规外周血RBC、Hb、PLT、PTA、FIB、PA及ChE与肝硬化食管静脉曲张程度呈负相关，进一步挖掘这些指标可能对建立评价肝硬化食管静脉曲张程度的无创诊断具有重要临床意义。由于本研究属于观察性研究，且纳入病例数较少，后续还需规范设计并扩大样本量，以获取更加可靠的临床证据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。