应用方证思维的柴胡类方联合微创介入治疗中晚期肝癌

魏治鹏

原发性肝癌是常见恶性肿瘤,在疾病的早期可能仅有腹胀、纳差等症状，随着症状的加重患者才会去进一步检查，部分患者发现时已经是中晚期,治疗困难,预后差[1]。据“2012中国肿瘤登记年报”报道肝癌排在中国恶性肿瘤发病第3位，在一项2012年的肿瘤病死率调查中，肝癌位居恶性肿瘤死亡的第2位[2]。微创介入治疗是不可切除的中、晚期肝癌的主要治疗方法之一[3]。但患者机体免疫功能和肝功能的下降、肿瘤细胞对化疗药物不敏感、耐药以及介入化疗栓塞后肝脏肿瘤的侧支循环再次生成等，这些因素导致单纯采用介入治疗中、晚.期肝癌的总体疗效不太理想[4]。中医药治疗是肝癌综合治疗的重要组成部分，也是提高综合疗效的重要途径之一[5]。许多肝癌患者临床症状不典型，前期或没有症状。无锡市中医医院中医肿瘤专家赵景芳教授倡导的“微调平衡治癌法”取得了很好的临床疗效，赵教授临床治疗肿瘤近60年，创立了“微调平衡治癌法”，依据患者阴阳的失衡，找准导致失衡的关键点，用小剂量、微调的方法，平衡阴阳以祛邪抗癌。其中的微调二号方(主要组成为柴胡、黄芩、炒白术、郁金、枳壳、茯苓、茯神、赤芍、白芍、陈皮、炒当归等)是赵老师治疗肝癌的基本方之一，从方药来看属于柴胡类方化裁而来。

在《伤寒杂病论》里对于阴阳的判断，是指人体能量的多少，也可以说是气血的多少，正确地判断人体的气血能量水平关系到组方用药的大方向。笔者通过跟师抄方及临床研究，认为治疗肝癌的组方用药与经方有许多相通之处，见其证，用其方，与经方方证原则不谋而合，不但应用好了经方，也是进一步的升华。

本文通过肝癌方证探究，并依据柴胡类方证制定的微调二号方联合介入来治疗中晚期肝癌。

1 肝癌的病名

中医古籍虽没有对于“肝癌”病名的记载，但类似肝癌症状、体征的描述却不少，常归属于“黄疸”“积聚”“肝积”“臌胀”“肥气”等范畴。张仲景《伤寒杂病论》曰：“黄家所得，从湿得之”。巢元方《诸病源候论·黄疸候》曰：“诊得肝积，脉弦而细，两胁下痛，邪走心下，足腔寒。胁痛引小腹……喜转筋，爪甲枯黑，春瘥秋剧，色青也”“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱、受于风邪、抟于脏腑之气所为也”。

2 肝癌的证候研究

国家药品监督管理局在2002年编写了《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，将肝癌分成5个证候：脾虚证、气滞证、血瘀证、湿热证、阴虚证。笔者依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]肝癌分型，对1996—2016年10年间肝癌临床治疗在中国知网(CNKI)进行相关检索，脾虚证共检索到44篇；气滞证共检索到8篇；血瘀证共检索到28篇；湿热证共检索到14篇；阴虚证共检索到15篇。说明肝癌以脾虚为主，血瘀、阴虚次之。当然这些研究仅仅是以临床为导向的研究，并不是针对中医经典方证的研究。

3 肝癌的方证

临床中许多肝癌的症状不典型，古代也没有对与肝癌的确切诊断，许多肝癌有症状时都是晚期。现在不能手术的肝癌，几乎大多数都进行了介入治疗、靶向治疗、放化疗、生物免疫治疗等，笔者针对的患者群体暂时没有理想化的方证群。怎样在现有患者群体，已经接受现代医学治疗的情况下发挥我们经方的优势，是一个值得研究的现实问题。

以中晚期肝癌为例，患者入院后可能无任何症状，或者仅有纳差乏力，或者仅有嗳气，腹胀，患者大多能手术的要手术，不能手术的首选动脉介入栓塞术。这些对我们中医来说，即是挑战，也是机遇。患者行介入栓塞术后，大多会出现胁肋不适，胸部不适，纳差，乏力，不欲进食，患者介入栓塞术后常有疼痛发热，大便干结难解。

这些常与介入栓塞术后，局部肿瘤组织坏死，吸收热，以及化疗药物反应有关。《伤寒杂病论》云：“往来寒热，胸胁苦满，默默不欲饮食，心烦喜呕，或胸中烦而不呕，或渴，或腹中痛，或胁下痞硬，或心下悸，小便不利，或不渴，身有微热，或咳者，小柴胡汤主之”。又云：“往来寒热，胸胁苦满，默默不欲饮食，心烦喜呕，或胸中烦而不呕，或渴，或腹中痛，或胁下痞硬，或心下悸，小便不利，或不渴，身有微热，或咳者，小柴胡汤主之……按之心下满痛者，此为实也，当下之，宜大柴胡汤”。

可见在治疗过程中人为制造了柴胡类证，中医的介入点就在这里，这些症状体征就是小柴胡汤证、大柴胡汤证、四逆散证，介入栓塞术后必然有胸胁苦满，不欲饮食，发热，必然按之心下满，微调二号方就是依据以上原理，对小柴胡汤、大柴胡汤合方加减而来。

4 临床疗效分析

4.1 资料与方法

4.1.1 一般资料采用随机对照方法，将60例符合入组标准的病例随机分为2组：治疗组(微调二号方联合微创介入)和对照组(单纯行微创介入)，每组30例。治疗组在术后24 h开始服用微调二号方，4周为一个疗程，治疗2个疗程。2个疗程后观察2组原发性肝癌患者实体瘤疗效、临床症状、体力状况、生活质量评分、肿瘤指标、淋巴细胞亚群等。

4.1.2 病例来源本研究病例均来自无锡市中医医院经典科以及肿瘤科病房。

4.1.3 诊断标准西医诊断标准：参照原卫生部《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[1]的诊断标准。分期标准：参照AJCC(2010)TNM分期，所选病例为III、IV期患者。分期：Ⅰ 期:T1N0M0；Ⅱ 期:T2N0M0；ⅢA 期:T3aN0M0；ⅢB 期:T3bN0M0；ⅢC 期:T4N0M0；ⅣA 期:任何T, N1M0；ⅣB 期:任何T, 任何N, M1。中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]。选择肝郁证兼脾虚证患者：右胁闷胀窜痛，胸闷，喜太息，情志抑郁，易怒，舌苔厚腻，脉弦或弦细。

4.1.4 纳入与排除标准纳入标准：(1)符合病理诊断和(或)临床诊断的肝癌患者；(2)符合AJCC(2010)TNM分期III、IV期肝癌患者；(3)中医证候符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]肝郁证兼脾虚证肝癌患者；(4)无手术指征或者患者不愿手术，治疗前1个月内未接受抗肿瘤治疗的患者；(5)肝功能 (Child-Pugh)分级A或B级；(6)生活质量评分(KPS)评分≥60分者；(7)预计生存期≥3个月者。排除标准：(1)诊断为继发性肝癌；(2)具有介入禁忌证；(3)过敏体质及对药物过敏者；(4)合并严重的心、肺、肾脏等疾病；(5)孕妇、妊娠期妇女、精神患者。

4.1.5 剔除标准(1)患者或家属要求退出者；(2)不能按规定用药，无法坚持随访，或者无法判断疗效及安全性者；(3)出现严重不良反应者；(4)因其他原因无法完成试验或者死亡者。

4.1.6 治疗方法对照组(介入组)：微创介入方案为：在DSA下行肝内动脉造影，选取肿瘤靶血管，必要时用微导管超选血管，行肝动脉灌注化疗栓塞，药物选择奥沙利铂200 mg、氟脲嘧啶1.0灌注化疗，后予表阿霉素50 mg、碘油5～15 ml充分混合注入栓塞。以尽量多的碘油沉积或血流速度减慢为治疗终点。术后常规补液及对症支持治疗。依据患者耐受程度及碘油沉积情况决定下次介入。4周为一个疗程，治疗3个疗程，3个疗程结束后评价疗效。治疗组(微调二号方联合介入组):TACE方案同对照组。在TACE术后24 h后开始服用微调2号方(主要组成为柴胡、炒白术、郁金、枳壳、茯苓、茯神、白芍、陈皮、炒当归等)，每日1剂，水煎400 ml，早晚饭后各服200 ml。另根据导师经验随症加减，若腹胀明显者加苏梗、厚朴；恶心呕吐明显者加生姜、竹茹；腹痛明显加乌药、延胡索。4周为一个疗程，治疗3个疗程，3个疗程结束后评价疗效。

4.1.7 疗效观察观察指标：(1)近期客观疗效(实体瘤大小)；(2)临床常见症状改善情况；(3)肿瘤指标(甲胎蛋白AFP、癌胚抗原CEA、糖类抗原CA199等)变化；(4)淋巴细胞亚群(主要包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等)变化；(5)Karnofsky健康状况量表；(6)生命质量评价；(7)毒副反应。观察方法：(1)客观疗效评定标准：采用2000年颁布的RECIST实体瘤疗效评价标准：①完全缓解(CR)：可见肿瘤病变完全消失，维持4周以上；②部分缓解(PR)：肿瘤病灶的最大直径缩小≥30%以上，无新病灶出现，维持4周以上；③稳定(SD)：肿瘤病灶的最大直径缩小不足30%，或增大不超过20%，无新病灶出现，维持4周以上； ④ 进展(PD)：肿瘤病灶的最大直径增大≥20%或出现新病灶。客观有效率为：CR+PR；疾病控制率为：CR+PR+SD。(2)临床常见症状改善评定标准：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。①显效：临床症状、体征明显改善，70%≤疗效指数<100%；②有效：临床症状、体征均有好转，30%≤疗效指数<70%；③无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数<30%。(3)肿瘤标志物：治疗前后检测AFP、CEA、CA199等，并对比。(4)免疫功能评价：治疗前后检测淋巴细胞亚群。①提高：治疗后较治疗前提高≥10%或恢复到正常。②下降：治疗后较治疗前由异常下降≥10%或由正常到异常。③稳定：治疗后较治疗前上升或下降<10%或维持在正常范围。(5)健康状况量表：采用Karnofsky健康状况量表：在治疗前后均予评分，治疗后较治疗前评分增加>10分者为提高，减少≥10分者为降低，增加或减少<10分者为稳定。

4.2 结果

4.2.1 临床疗效2组临床疗效无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效对比 (例，%)

4.2.2 KPS评分2组患者KPS评分比较，治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者KPS评分对比 (例，%)

4.2.3 淋巴细胞亚群变化治疗组淋巴细胞亚群变化明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者淋巴细胞亚群变化情况对比 (例，%)

5 讨论

以上研究说明，微调2号方联合介入法，取得了和传统治疗相似的临床疗效，但患者的耐受度更高，临床症状更轻，患者满意度更高，免疫功能得到了改善。

介入治疗是不可切除中、晚期肝癌的重要治疗手段之一,但介入术后不适症状较明显，例如疼痛、发热、纳差、腹胀等，并且中晚期患者即使行介入治疗，也容易复发转移。

以经方思维制定的柴胡类方，依据小柴胡汤、大柴胡汤化裁而来，微调二号方紧扣肝癌致病的重要病因病机，以“疏肝理气健脾”为治疗的关键点，方中柴胡疏肝调畅气机，为君药。当归、白芍养血柔肝，以助条达肝气；白术、茯苓、茯神健脾除湿、调心安神，余诸药配合。使得不平衡的机体状态回归平衡。

肝癌灌注化疗栓塞术人为制造了柴胡类方证，利用方证治疗找到了抓手，经方思维也要与时俱进，了解现代医学与方证结合的契合点，这样，不但会取得更佳的临床效果，也便于临床推广，不仅仅是中医医院，临床效果的显现也会使得西医院主动接受经方，经方的发展也能拿出更多的临床数据。