减量比伐卢定在高危出血风险冠心病患者择期行经皮冠状动脉介入治疗中的应用研究

邓俊国，孟令秀，熊爱红，王雪梅，王龙

(秦皇岛市第二医院，1.心内一科； 2.感染科，河北 秦皇岛 066600；3.北京大学人民医院心电生理室，北京 100044)

冠心病属于临床常见的心血管疾病，据调查[1]显示，全球每年因冠心病死亡人数高达约740万人。经经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是恢复冠心病患者血运重建的主要方式，术中为避免血栓形成通常需要进行抗凝治疗。肝素是目前国内临床PCI术中常用的抗凝药物，虽然疗效好价格实惠，但术后出血风险较高[2]。比伐卢定是一种新型的抗凝药物，近年国内外针对比伐卢定做了大量研究，证实其与肝素的抗凝效果相当，但无肝素所致的血小板减少症[3-4]。此前有关比伐卢定的相关研究，均在说明书范围内应用，由于其起效快，半衰期短，短时间内活化凝血时间(active clotting time，ACT)快速升高，抗凝效果显著，但同时对于出血高危的患者会增加其出血风险[5]。为此，临床开始尝试通过调整比伐卢定剂量来降低高危出血风险患者PCI术后出血风险，且经临床实践发现调整比伐卢定剂量是可行的。本研究旨在探讨减量比伐卢定在高危出血风险冠心病患者择期行PCI中的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年12月至2020年12月秦皇岛市第二医院140例择期行PCI的高危出血风险冠心病患者为研究对象，按照给药剂量不同分为低剂量组和常规剂量组，每组各70例。本研究经院伦理委员会审核批准，患者知情同意，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

纳入标准：(1)经临床诊断为冠心病[6]；(2)择期行PCI治疗；(3)CRUSADE评分>40分；(4)知情同意。排除标准：(1)活动性出血、近期有出血事件或有出血倾向者；(2)近1个月内有外科手术病史者；(3)有主动脉夹层可疑症状，48 h内使用过抗凝药物者；(4)血压>180/110 mmHg，血红蛋白<100 g/L，血小板计数<100×109/L者；(5)既往有肝素所致的获得性血小板减少症病史者；(6)对双联抗血小板药物、比伐卢定及器械过敏者。

1.2 方法

动脉置管成功后立即静脉注射0.75 mg/kg的比伐卢定，随后常规剂量组和低剂量组分别以1.75 mg·kg-1·h-1、1.5 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注至PCI结束。首次给药后5min测ACT，如果ACT为250～350 s则不追加剂量；如果ACT<225 s，则按0.3 mg·kg-1·h-1追加比伐卢定；如果发生慢血流或无再流，则给予糖蛋白IIb/IIIa类受体拮抗剂。术后此剂量维持4 h，每隔1 h监测1次ACT，并根据ACT值调整比伐卢定剂量，使ACT值维持在200～250 s。所有患者术前如果服用阿司匹林未超过3 d，氯吡格雷未超过6 d，均在PCI术后给予阿司匹林300 mg，波立维300～600 mg或替格瑞洛180 mg，冠心病二级预防药物根据最新指南给予，手术路径和支架类型选择由术者决定。

1.3 观察指标

(1)围术期ACT：于比伐卢定给药后5 min、给药后30 min、手术结束时、术后1 h、术后4 h，采集患者静脉血监测。(2)TIMI血流分级：分级分为0～3级。于PCI术前及术后，采用心肌梗死溶栓试验(TIMI)判断。(3)心肌损害指标：于PCI术前、术后24 h，采集患者静脉血2 mL，检测心肌肌钙蛋白 I(cTnI)及肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平。(4)心血管不良事件(MACE)及出血事件发生情况：MACE包括术后30 d全因死亡、再次心肌梗死、血运重建、卒中、支架内血栓；出血事件包括术后30 d轻微出血与严重出血。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者围术期ACT比较

给药后5 min，两组患者ACT比较,差异无统计学意义(P>0.05)；给药后30 min、手术结束时、术后1 h及4 h，低剂量组ACT低于常规剂量组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者围术期ACT比较

2.2 两组患者TIMI血流分级比较

PCI术前及术后，两组患者TIMI血流分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者TIMI血流分级比较[n(%)]

2.3 两组患者心肌损伤指标比较

术前，两组患者血清cTnI、CK-MB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后24 h，两组患者血清cTnI、CK-MB水平均上升(P<0.05)，但组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者心肌损伤指标比较

2.4 两组患者MACE发生情况比较

术后30 d，两组患者MACE发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.548,P=0.459)。见表5。

表5 两组患者术后30 d MACE情况比较[n(%)]

2.5 两组患者出血事件发生情况比较

术后3个月，低剂量组出血事件发生率低于常规剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组术后3个月出血事件发生率比较[n(%)]

3 讨论

比伐卢定为新型的抗凝药物，可与凝血酶发生特异性、可逆性结合，直接抑制凝血酶活性，同时半衰期短，抗凝活性呈剂量依赖性[7]。对于比伐卢定与肝素的优劣性，大多数研究[8-9]显示，比伐卢定的抗凝作用与肝素相当，术后延时注射比伐卢定能够减少MACE事件与出血风险，且不增加支架内血栓发生风险。对于高危出血风险患者来说，出血或血栓风险相对较高，抗凝血药物的应用更应慎重。此前临床已证实调整比伐卢定剂量是可行的。本研究结果显示，给药后5 min低剂量组ACT与常规剂量差异无统计学意义(P>0.05)；给药后30 min、手术结束时、术后1、4 h，低剂量组ACT低于常规剂量组(P<0.05)，与曾松柏等[10]的研究结果一致。ACT是监测手术抗凝效果的重要指标，其延长表明大出血风险增加，预后不良。比伐卢定主要通过肾脏排出体外，而高危出血风险冠心病患者年龄大、基础疾病多、伴有潜在肾功能不全等，导致比伐卢定清除率下降，亦提示常规剂量的比伐卢定抗凝可能会存在大出血风险。

通过PCI术恢复患者血运重建是冠心病治疗的最终目的。本研究显示，低剂量组与常规剂量组PCI术后TIMI血流分级均恢复至≥2级，且组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明低剂量比伐卢定也可有效恢复患者冠状动脉血流。杨蕾等[11]研究也显示，急性冠状动脉综合征(ACS)合并高出血风险患者PCI术中应用比伐卢定疗效确切，可增加术后靶血管TIMI前向血流。比伐卢定2012年才在我国临床应用，临床经验较浅，国内少数研究[12]均显示，PCI术中应用低剂量比伐卢定对高龄合并高危出血风险的ACS患者也有效。PCI手术不可避免会对心肌造成损伤，cTnI、CK-MB是临床评估心肌损伤的主要标志物，二者水平升高提示心肌损伤[13]。本研究结果显示，PCI术后24 h，两组患者血清cTnI、CK-MB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示低剂量比伐卢定对心肌灌注也有明显效果，与上述TIMI血流分级结果一致。同时，本研究随访显示，PCI术后30 d，两组患者MACE发生率差异无统计学意义(P>0.05)，但低剂量组出血事件发生率低于常规剂量组(P<0.05)，表明减量比伐卢定能够减少高危出血风险冠心病患者PCI术后出血风险。目前临床对比伐卢定的研究多集中在其与肝素在PCI术中的应用效果中，且均显示，相比于肝素，比伐卢定能够减少出血风险，原因有以下几个方面：(1)直接作用于凝血酶，不受血小板第IV因子的影响；(2)抗凝作用可逆，不仅能灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，还能灭活处于游离状态的凝血酶；(3)不诱发血小板减少症[14]。基于CRUSADE评分系统发现，肾功能不全是造成PCI术后出血风险增加的最主要的独立危险因子，肌酐清除率同样也在CRUSADE评分的占有重要权重[15]。高危出血风险冠心病患者意味着抗凝药物代谢较慢，易在体内蓄积，因此，减量比伐卢定可以降低药物蓄积，减少出血风险。

综上，高危出血风险冠心病择期PCI术中，使用减量比伐卢定可以到达常规剂量相同的抗凝作用，同时还能减少出血风险，使更多的患者受益。