哮喘慢阻肺重叠综合征患者FeNO水平变化及其与炎症因子、肺功能的相关性研究

何凤棣，关英，宋贵芳，冶秀花，马永春

(西宁市第一人民医院重症医学科，青海 西宁 810000)

支气管哮喘(bronchial asthma，BA)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)均是以气流受限为特征的气道炎症性疾病，二者均以气道慢性炎症、气道组织重塑为病理基础，在临床症状、病理生理改变、炎症反应等方面有诸多相似和重叠之处[1]。临床研究发现，COPD患者可以同时出现BA症状，此时可界定为哮喘慢阻肺重叠综合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)[2]。ACOS患者病情通常较单纯BA或COPD患者更严重，急性加重也更为频繁，治疗难度更大且预后更差，因此在早期予以合理干预控制症状具有重要临床意义[3]。目前ACOS尚无明确、统一的诊断标准，临床主要基于患者肺功能、临床表现等进行诊断[4]，但二者无法直接、客观评估ACOS的炎症本质，而气道炎症程度对ACOS的早期诊断、用药指导有着重要参考价值。呼出气一氧化氮(FeNO)是最先被广泛认可的用于气道炎症无创检测的生物学指标，可较好地反映气道炎症程度和治疗反应性[5]，在临床常被用作BA、COPD等特异性呼吸道疾病的诊疗[6]。但FeNO对ACOS的疗效评估或鉴别诊断中的价值尚缺乏充足的数据支持。基于此，本研究拟探究ACOS患者FeNO水平与炎症因子、肺功能的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年6月西宁市第一人民医院收治的ACOS患者64例为ACOS组,COPD患者70例为COPD组,BA患者66例为BA组，同期健康体检者40名设为对照组。纳入标准：(1)ACOS患者符合2017年西班牙专家共识[7]中诊断标准，COPD患者符合2013年慢阻肺诊治指南[8]中诊断标准，BA患者均符合支气管哮喘防治指南[9]中诊断标准；(2)年龄18～80岁；(3)入组前72 h内未使用糖皮质激素药物治疗；(4)无精神疾病或智力障碍，意识清醒且配合度高。排除标准：(1)合并全身急慢性感染、恶性肿瘤者；(2)合并严重心、肝、肾功能不全者；(3)合并支气管扩张、胸部外伤畸形、胸腔积液者、肺部占位性病变者；(4)危重型患者。本研究通过医院医学伦理委员会审批。入组对象均签署知情同意书。

1.2 观察指标

(1)一般资料：包括性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟指数(吸烟指数=每天吸烟支数×吸烟年数)、饮酒史、过敏史；(2)FeNO水平：使用纳库伦呼气分析仪(Sunvou-CA2122型，无锡尚沃生物科技有限公司)进行检测，受试者呼出肺内气体后经过滤器吸气5 s后，在10 s左右缓慢呼出肺内气体后读值；(3)炎症因子：检测血清C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平；血样均为空腹外周静脉血，其中，CRP采用免疫比浊法检测，PCT采用酶联免疫荧光法检测；(4)肺功能：使用MasterScreen高级组合式肺功能仪(MASTER-BODY型，德国JAEGER)进行检测第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 各组一般资料比较

各组性别、年龄、BMI、吸烟指数、饮酒史、过敏史等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

2.2 各组FeNO水平、炎症因子及肺功能比较

各组间FeNO、CRP、PCT、FEV1%pred、FEV1/FVC水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，ACOS组、COPD组、BA组的FeNO、CRP、PCT水平均升高，FEV1%pred、FEV1/FVC水平均降低(P<0.05)；且ACOS组、COPD组、BA组的FeNO、CRP、PCT、FEV1%pred、FEV1/FVC水平比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组FeNO水平、炎症因子及肺功能比较

2.3 FeNO水平与炎症因子、肺功能的相关性分析

ACOS组、COPD组、BA组的FeNO水平与CRP、PCT呈正相关(P<0.05)，与FEV1%pred、FEV1/FVC呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 各组FeNO水平与炎症因子、肺功能的相关性分析

3 讨论

ACOS并非单一疾病，是一组有持续气流受限伴有部分COPD特征及BA特征的临床综合征[10]。流行病学调查[11]显示，ACOS的病死率通常较单纯BA或单纯COPD患者更高，肺炎是其最常见的死因。ACOS作为两种疾病某些部分的病理重叠综合征，目前尚无标准化诊疗方案，临床需对COPD、BA两种疾病所介导的特异性细胞进行明确鉴别，从而予以针对性治疗。ACOS治疗的关键在于消除或减轻气道炎性反应。因此，筛选出灵敏较高的ACOS患者气道炎症程度的检测指标对临床ACOS病情监测和用药指导等将具有重要临床意义。FeNO检测是新兴的无创气道炎症检测手段，由呼吸道上皮细胞在炎性细胞因子的刺激下上调对诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)的表达，进而提高NO的合成与释放，影响血管及气道功能[12]。FeNO与嗜酸性粒细胞(EOS)浸润联系紧密，由于BA与EOS介导的气道炎症密切相关，因而既往FeNO常被用作BA的诊断和评估[13]。Kalinina等[14]对ACOS、COPD、BA患者的气道炎症特征进行比较，发现ACOS患者的外周血白细胞介素-4(IL-4)、肿瘤坏死因子(TNF)、免疫球蛋白E(IgE)水平均较单纯COPD患者更高，而干扰素-γ(IFN-γ)水平则更低，IL-4、TNF、IFN-γ均是Th2型相关细胞因子，其水平改变意味着ACOS患者的Th2型免疫应答被激活，提示其与BA患者的气道炎症类型相近，FeNO具有成为评估ACOS患者气道炎症水平指标的潜力。本研究结果显示，病例组患者FeNO水平显著高于对照组，且三组之间FeNO水平均存在显著差异，ACOS组FeNO水平明显低于BA组，而高于COPD组，与既往研究[15]结果相似。既往研究[16]发现，ACOS患者痰液中EOS水平明显高于COPD，但又低于BA患者。这与本研究得出的FeNO水平变化趋势相一致，提示ACOS患者的EOS气道炎症反应程度较COPD患者更高，而轻于BA患者，检测FeNO水平有助于鉴别ACOS、COPD、BA。

COPD和BA均是累及外周和中央气道、肺组织的炎性疾病，既往认为BA主要由CD4+T淋巴细胞、EOS介导，COPD则主要由CD8+T淋巴细胞、噬中性粒细胞介导，但近年来多项研究证实COPD和BA之间在急性期存在相似的炎症反应。有相关研究[17-18]结果提示，ACOS发病兼具COPD和BA的炎性机制，与患者气道结构、肺泡实质改变及免疫制剂密切相关。CRP、PCT均是临床常用的炎症指标，其水平通常与炎症反应程度呈正相关关系[19]；FEV1%pred、FEV1/FVC可有效反映患者肺功能。本研究显示，ACOS组、COPD组、BA组的FeNO水平与CRP、PCT呈正相关，而与FEV1%pred、FEV1/FVC呈负相关，表明FeNO、炎症因子与ACOS、COPD、BA的发生发展具有密切关系，这可能与内源性NO具有炎症介质、信号转导、免疫调节、细胞毒性等多种生理功能有关[20-21]。患者气道发生炎症反应后，气道上皮细胞受此刺激将迅速上调iNOS的表达，大量释放NO，破坏Th1/Th2平衡，进而诱导炎症因子如CRP、PCT过渡释放，加重炎症反应，损伤肺功能，推动ACOS病情进展。

综上，ACOS患者的FeNO水平低于BA患者，但高于COPD患者，且与血清CRP、PCT呈正相关，与肺功能呈负相关，可作为ACOS患者气道炎症反应程度的敏感指标，对临床ACOS诊疗提供科学的参考依据。