曲尼司特联合硅酮凝胶超声导入治疗增生性瘢痕疗效探讨

历 虎，张明珠，齐长春

（华北理工大学附属医院烧伤整形科 河北 唐山 063000）

烧伤及外伤部位皮肤真皮深层损伤引起皮肤组织过度修复、细胞外基质沉积紊乱，发生增生性瘢痕，伴有瘙痒、疼痛等症状，不仅影响瘢痕组织处的机体功能，还影响美观，给患者带来沉重心理负担[1-2]。增生性瘢痕是一个十分复杂的生物学过程，涉及成纤维细胞、细胞外基质及细胞因子等诸多因素，其防治工作一直是临床上致力解决的难题[3]。目前临床上对于增生性瘢痕的治疗方法众多，有药物、加压、冷冻、激光、手术等多种方式[4]。外用硅酮凝胶是比较简单、实用的一种治疗方法，并且有研究证实其可以在一定程度上改善增生性瘢痕色泽、血管分布、厚度和柔软度等评分情况，减轻瘙痒、疼痛和感觉异常等临床症状[5]。但也有研究提示其越来越无法满足患者对临床治疗效果的提升要求，临床工作者一直在积极尝试更佳的联合用药方案[6]。本研究观察曲尼司特联合医用硅酮凝胶超声导入治疗烧伤及外伤所致增生性瘢痕的美学效果及对胶原纤维指标、MMPs的调节效应，现总结报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料：选取2018年11月-2020年10月治疗的烧伤及外伤所致增生性瘢痕患者136例，研究符合医学伦理学要求，按照随机数字表法将所有研究对象分为两组，每组68例。对照组男37例，女31例；年龄19～60岁，平均（32.8±4.5）岁；瘢痕部位面颈部21例，手臂19例，腿部14例，胸部9例，背部5例。观察组男35例，女33例；年龄21～58岁，平均（33.1±4.2）岁；瘢痕部位面颈部23例，手臂20例，腿部13例，胸部8例，背部4例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有均衡可比性。

1.2 纳入标准：年龄＞18岁；有明确的外伤、烧伤史，且处于瘢痕增生期；意识清楚，听视觉及语言交流能力正常；知情同意并能够积极配合研究完成。

1.3 排除标准：瘢痕体质或光敏性皮肤疾病者；药物过敏史者；妊娠期或哺乳期女性；其他严重皮肤病者。

1.4 方法：对照组采用医用硅酮凝胶敷料（河南汇博医疗股份有限公司，豫械注准20182140641）超声导入治疗，擦拭瘢痕皮肤并确定皮肤无破损后，均匀涂抹适量医用硅酮凝胶，涂抹面积完全覆盖瘢痕部位，再用酒精消毒后的超声导入仪BE-6000[上海涵飞医疗器械有限公司，国食药监械(许)字2014第2230079号]探头环形方式匀速作用于瘢痕部位15～20 min，导入仪参数设置强度30～40 kHz，脉冲波、连续波交替模式，每天2次。观察组采用曲尼司特联合医用硅酮凝胶超声导入治疗，医用硅酮凝胶超声导入治疗方法完全同对照组，曲尼司特胶囊（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H10920118号）每次0.1 g，每次1粒，每天3次，1个月为1个疗程。两组均治疗3个月后评价治疗效果。

1.5 观察指标：观察并比较两组患者的临床疗效、美学效果、胶原纤维指标，MMPs及不良反应情况。

临床疗效参照第2版《皮肤病学》中相关内容[7]制定：瘢痕外观、形态恢复正常，瘙痒等临床症状消失为痊愈；瘢痕外观、形态接近正常皮肤，瘙痒等临床症状轻微为显效；瘢痕外观、形态有所改善，瘙痒等临床症状有所减轻为有效；瘢痕外观、形态及瘙痒等临床症状无改善或加重为无效；总有效=治愈+显效+有效。

美学效果以温哥华瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）评估，包括瘢痕色泽、厚度、血管分布、柔软度四方面内容，依次对应0～3分、0～4分、0～3分、0～5分，总分0～15分，评分越高则表明瘢痕体征越明显[5]。

所有研究对象提取瘢痕部位组织液，离心处理后采用放射免疫比浊法测定Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维含量。

所有研究对象抽取肘静脉血5 ml，离心后取血清采用双抗体夹心酶联免疫法测定血清基质金属蛋白酶2（Matrix metalloproteinase 2，MMP-2）、基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9,MMP-9）水平。

不良反应情况包括皮疹、水肿、恶心呕吐等。

1.6 统计学分析：采用SPSS 23.0统计软件分析数据，计数资料采用χ2检验，计量资料行正态性检验及方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，进行t检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较：观察组总有效率为95.6%，略高于对照组的86.8%，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组美学效果比较：治疗前两组VSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月两组VSS评分均显著降低，且观察组VSS评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组VSS评分比较 （±s，分）

表2 两组VSS评分比较 （±s，分）

2.3 两组胶原纤维指标比较：治疗前两组Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维含量及Ⅰ/Ⅲ型胶原纤维含量比值比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月两组各项均显著改善，且观察组Ⅰ型胶原纤维含量及Ⅰ/Ⅲ型胶原纤维含量比值显著低于对照组，Ⅲ型胶原纤维含量显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组胶原纤维指标比较 （±s）

表3 两组胶原纤维指标比较 （±s）

组别 时间 Ⅰ型胶原纤维 Ⅲ型胶原纤维 Ⅰ/Ⅲ型胶原 /（μg/g） /（μg/g） 纤维含量比值观察组 治疗前 109.62±18.70 125.86±21.49 0.87±0.29 治疗后3个月 71.25±8.39 108.61±9.40 0.66±0.13 t值 15.438 6.064 5.449 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05对照组 治疗前 110.39±15.63 127.03±24.16 0.88±0.17 治疗后3个月 79.57±9.28 102.45±8.52 0.78±0.19 t值 13.982 7.912 3.234 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 t治疗前组间值 0.261 0.298 0.245 P治疗前组间值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 t治疗后3个月组间值 5.484 4.004 4.298 P治疗后3个月组间值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 两组MMP-2、MMP-9水平比较：治疗前两组血清MMP-2、MMP-9水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月两组血清MMP-2、MMP-9水平均显著降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血清MMP-2、MMP-9水平比较 （±s，ng/ml）

表4 两组血清MMP-2、MMP-9水平比较 （±s，ng/ml）

2.5 两组不良反应情况比较：观察组出现皮疹1例、水肿2例、恶心呕吐2例，不良反应总发生率为7.4%，对照组出现皮疹3例，不良反应总发生率为4.4%，组间比较差异无统计学意义（χ2=0.133，P＞0.05）。所有不良反应症状均较轻微，可自行缓解，不影响治疗，两组均无严重不良反应发生。

3 讨论

烧伤、外伤后增生性瘢痕严重影响了患者的工作、生活以及心理健康，如何最大限度地恢复外观和功能一直是临床重点和难点问题[8-9]。增生性瘢痕主要病理表现为大量的成纤维细胞和胶原纤维过度堆积[10]。本研究中不仅将疗效和美观效果、不良反应作为观察指标，还将胶原纤维指标、MMPs作为观察指标，以期在能够收集到的临床资料基础上尽可能全面评估治疗方案，为增生性瘢痕治疗提供可靠的参考依据。

本研究结果显示，观察组总有效率略高于对照组，两组不良反应均较少且症状轻微，组间比较差异均无统计学意义，提示两种治疗方案的效果及安全性均是肯定的。两组均用到医用硅酮凝胶超声导入治疗，医用硅酮凝胶渗透性、透气性高，促使皮肤上皮组织细胞新陈代谢，改善细胞生长的微环境，增加肌肤弹性，同时减轻毛细血管充血和胶原纤维增生，从而对增生性瘢痕发挥治疗作用[5]。应用大于20 kHz的超声波在体外促进药物从皮肤或黏膜吸收能够最大程度发挥药物疗效[11-12]。研究结果还显示，治疗后3个月观察组VSS评分显著低于对照组，观察组Ⅰ型胶原纤维含量及Ⅰ/Ⅲ型胶原纤维含量比值显著低于对照组，Ⅲ型胶原纤维含量显著高于对照组，观察组血清MMP-2、MMP-9水平显著低于对照组，提示了曲尼司特联合医用硅酮凝胶超声导入治疗方案的显著优势。胶原合成增多是病理性瘢痕形成的一个重要原因，有研究提示在烧伤创面延迟愈合的过程中，成纤维细胞Ⅰ型胶原基因转录上调，以致Ⅰ型前胶原合成增加，Ⅰ/Ⅲ型胶原比例提高是引起瘢痕过度增生的重要环节[13-14]。蒋丹等[6]的研究中也显示细胞外基质中Ⅰ、Ⅲ型胶原沉积过多，并且两者比例失衡。曲尼司特通过对成纤维细胞转化因子-β的释放的抑制作用选择性抑制增生性瘢痕中胶原的合成[15]。细胞外基质及组织的重塑在烧伤后愈合过程中起着重要作用，MMPs是一组重要的细胞外基质降解酶，它是一组含有活性Zn2+的蛋白水解酶，其中MMP-2、MMP-9是关键酶，MMP-2则与皮肤附件的发育联系密切[16]，MMP-9及其抑制剂协同调节细胞外基质的沉积与降解，而曲尼司特通过金属蛋白酶和其抑制剂的抑制作用来抑制增生性瘢痕的形成[17]。上述内容提示曲尼司特联合医用硅酮凝胶超声导入治疗增生性瘢痕通过胶原纤维、MMPs的调节效应，更好地改善瘢痕状况。研究结果还显示，与对照组相比，观察组虽然增加了口服药物曲尼司特，在获取更满意疗效的同时，并未因用药的增加而显著增加不良反应，而且未见严重不良反应发生，表明了观察组治疗方案在提高有效性的同时安全可靠。