益气养阴化浊方联合双歧杆菌三联活菌胶囊、二甲双胍片对妊娠期糖尿病气阴两虚型患者糖代谢及肠道菌群分布的影响※

高 然 宋志慧 贾燚鑫 高春燕

(1.河北省唐山市妇幼保健院产科，河北 唐山 063000；2. 河北省唐山市妇幼保健院检验科，河北 唐山 063000)

妊娠期糖尿病是临床常见的妊娠期合并症，可引起糖耐量异常，血糖升高。如果妊娠期血糖控制不良，可引起产妇微血管病变，发生高血压、肾损伤、胎盘结构异常等问题。对胎儿而言，持续性高血糖可引起巨大儿、胎儿窘迫、宫内感染、新生儿低血糖等问题[1]。因此，临床工作中应重视对妊娠期糖尿病的筛查和干预。肠道益生菌可影响机体糖脂代谢，除常规的饮食、运动、降糖治疗外，已有学者尝试通过补充肠道益生菌来改善妊娠期血糖控制情况[2]。

中医学将妊娠期糖尿病归为妊娠消渴范畴，病机为先天禀赋不足、饮食不节、情志不畅等引起脏腑功能失调，加之妊娠期气血不足，引起气阴两虚，化燥生热。治以益气养阴、清热化浊为法[3]。2019年6月至2021年6月，我们应用益气养阴化浊方联合双歧杆菌三联活菌胶囊、二甲双胍片治疗妊娠期糖尿病气阴两虚型44例，并与双歧杆菌三联活菌胶囊、二甲双胍片治疗44例对照，观察对患者糖代谢及肠道菌群分布的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[4]中妊娠期糖尿病的标准，妊娠24～28周及28周后服糖前血糖值>5.1 mmol/L，服糖后血糖值>10.0 mmol/L(1 h)或>8.5 mmol/L(2 h)。中医诊断参照《糖尿病中医防治指南》[5]中2型糖尿病气阴两虚型，证见咽干口燥，口渴多饮，神疲乏力，气短懒言，五心烦热，心悸失眠，舌红，苔薄白干或少苔，脉弦细数。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证分型标准；年龄≥18岁，≤38岁，均为单胎妊娠；本研究经医院医学伦理委员会批准通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 出现先兆早产、胎盘早剥、胎盘前置等；伴原发性高血压、甲状腺功能亢进等其他内分泌疾病；伴心、肝、肾等重要脏器疾病；有多次流产史；孕前已确诊1型或2型糖尿病；既往有肠道手术史。

1.1.4 剔除、脱落标准 依从性差；因出现严重不良反应退出研究。

1.2 一般资料 全部88例均为我院产科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组44例，年龄20～36岁，平均(28.23±3.58)岁；孕周35～40周，平均(37.32±1.61)周；体质量指数(BMI)22.29±2.25；初产妇26例，经产妇18例。对照组44例，年龄22～36岁，平均(28.48±3.47)岁；孕周34～41周，平均(37.20±1.77)周；BMI 22.36±2.17；初产妇25例，经产妇19例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予健康教育、饮食控制、运动指导及降糖药物等基础治疗。二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371)0.25～0.5 g，每日2～3次餐时服用；双歧杆菌三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，规格：210 mg/粒)2粒，每日2次温凉水送服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予益气养阴化浊方。药物组成：太子参10 g，麦冬10 g，五味子10 g，茯苓10 g，山药10 g，黄精10 g，牡丹皮10 g，生地黄10 g，竹茹6 g，陈皮 6 g，葛根10 g，知母10 g，甘草10 g。腰膝痠软者加桑寄生、熟地黄补肾强腰；心悸失眠者加酸枣仁、柏子仁安神助眠；口渴喜饮者加石斛、芦根生津止渴；神疲气短者去太子参，加西洋参增强益气养阴功效。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周。

1.4 观察指标及方法 ①治疗前后采集患者空腹肘静脉血，应用全自动生化分析仪(CX8 型，美国贝克曼库尔特公司)，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FPG)，放射免疫法检测空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平，并计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。进食后2 h再次取血检测餐后2 h血糖(2 hPG)。②另取1份空腹血标本，室温静置1 h后以4000 r/min离心10 min，取血清，应用酶标仪(ELX800型，美国宝特公司)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测分泌型卷曲相关蛋白5(Sfrp5)、鸢尾素(Irisin)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。③治疗前后采集患者粪便标本，置于粪便收集管中立即送检，检测肠道菌群分布情况。④比较2组治疗前后中医证候评分变化[6]，包括咽干口燥、口渴多饮、神疲乏力、气短懒言、五心烦热、心悸失眠，按照症状由轻至重记为0～3分，评分越高表示证候越重。⑤比较2组不良母婴结局，如早产、新生儿窒息、新生儿低血糖、羊水过多、巨大儿等。

2 结果

2.1 2组治疗前后血糖、胰岛功能指标比较 2组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均较本组治疗前降低(P<0.05)，HOMA-β较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗后治疗组FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于对照组(P<0.05)，HOMA-β高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血糖、胰岛功能指标比较

2.2 2组治疗前后Sfrp5、Irisin、TNF-α比较 2组治疗后Sfrp5、Irisin均较本组治疗前升高(P<0.05)，TNF-α较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组Sfrp5、Irisin均高于对照组(P<0.05)，TNF-α低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后Sfrp5、Irisin、TNF-α比较

2.3 2组治疗前后肠道菌群分布比较 治疗组治疗后拟杆菌、另枝菌、副杆菌、栖粪杆菌、考拉杆菌、布劳特菌均较本组治疗前降低(P<0.05)，普氏菌、毛螺菌均较本组治疗前升高(P<0.05)；对照组治疗后普氏菌较本组治疗前升高(P<0.05)，副杆菌、布劳特菌均较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组肠道菌群分布均优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后肠道菌群分布比较

2.4 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后咽干口燥、口渴多饮、神疲乏力、气短懒言、五心烦热、心悸失眠评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组咽干口燥、口渴多饮、神疲乏力、气短懒言、五心烦热、心悸失眠评分及总评分均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.5 2组不良母婴结局比较 治疗组不良母婴结局总发生率9.09%(4/44)，对照组不良母婴结局总发生率27.27%(12/44)，2组不良母婴结局总发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组不良母婴结局比较 例(%)

3 讨论

妊娠期糖尿病是一种特殊类型的糖尿病，与妊娠期特殊的内分泌状态、胰岛素抵抗(IR)、遗传等因素有关，患者常无三多一少的典型症状，多数患者产后可恢复，但可能增加远期2型糖尿病的发病风险。目前，临床对于妊娠期糖尿病的处理方法以饮食控制、适度运动为主，必要时给予药物治疗。而对于妊娠期用药的选择需谨慎，除胰岛素之外，二甲双胍被认为是比较安全的妊娠期用药。近年来，基础研究认为肠道益生菌可影响机体糖脂代谢，因此有学者推荐通过补充肠道益生菌来改善妊娠期血糖控制情况。刘侃等[7]以妊娠期糖尿病小鼠为模型，发现口服益生菌可改善妊娠期糖尿病小鼠肠道菌群，在肠黏膜表面形成“菌膜屏障”，改善肠道上皮通透性，调节免疫功能。此外，益生菌还有助于提高胰高血糖素样肽-1的表达，抑制胰岛A细胞释放胰高血糖素，从而保护胰岛β细胞，减轻IR状态[8]。

中医学将妊娠期糖尿病归为妊娠消渴范畴，孕后阴血下聚养胎，使阴虚火旺，灼烁津液所致。中医学古籍中不乏对“消渴”的记载，《素问》云“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”，认为饮食不节是引起消渴的重要病因病机。《沈氏女科辑要》则认为妊娠消渴的病因病机“一曰阴亏，二曰气滞，三曰痰饮”[9]。妊娠消渴多为气阴两虚型，病变初期以阴虚为本，燥热为标，热盛则耗伤阴液。妊娠期妇人精血聚之养胎，导致气阴两虚更甚[10]。生脉散出自《医学启源》，益气生津，养阴敛汗。益气养阴化浊方以生脉散为基础，方中太子参为君药，益气健脾，生津润肺；麦冬、五味子为臣药，麦冬养阴生津，润肺清心，五味子益气生津，补肾宁心，二药共助君药益气养阴以治本。佐以茯苓健脾渗湿，利水消肿，山药健脾补肺，益肾固精，黄精补气养阴，健脾润肺，牡丹皮清热凉血，活血祛瘀，生地黄清热凉血，养阴生津，竹茹清热化痰，除烦止呕，陈皮理气健脾，燥湿化痰，葛根解肌退热，生津止渴，知母清热泻火，滋阴润燥。甘草缓急和中，为使药。诸药合用，共奏益气养阴、清热化浊功效。现代药理研究表明，太子参所含氨基酸及多糖类成分对机体具有适应原样作用，可调节免疫，抗氧化，改善代谢，降血糖[11]。麦冬所含沿阶草苷等成分有抗疲劳、清除氧自由基、提高免疫功能、降血糖等作用[12]。五味子所含五味子甲素、五味子乙素具有抗炎、抗疲劳、增强免疫、保肝等作用[13]。牡丹皮所含丹皮酚具有抗动脉粥样硬化、利尿、抗炎等作用[14]。茯苓所含多糖类成分可提高免疫功能，茯苓素可通过拮抗醛固酮而产生利尿作用[15]。葛根所含葛根素具有降血糖作用，其作用机制与抑制醛糖还原酶有关；葛根总黄酮还可扩张外周血管，降低血黏度，抑制血小板聚集[16]。

本研究结果显示，2组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均较本组治疗前降低(P<0.05)，HOMA-β较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗后治疗组FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于对照组(P<0.05)，HOMA-β高于对照组(P<0.05)，说明益气养阴化浊方联合双歧杆菌三联活菌胶囊、二甲双胍片治疗妊娠期糖尿病气阴两虚型，可更好地改善患者血糖和胰岛功能，有利于控制血糖，减轻不适症状。

机体促炎因子与抗炎因子的平衡被打破是引起IR、肥胖、代谢紊乱的重要机制之一。Sfrp5是一种新型的抗炎脂肪因子，可抑制脂肪组织中关键性炎症细胞激活，减少炎症因子合成[17]。Irisin是由肌肉组织产生的激素，可诱导白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞，快速消耗葡萄糖和脂肪[18]。TNF-α属于促炎因子，可与其他促炎因子产生协同作用，直接引起胰岛β细胞损害，并能干扰糖的转运，引起或加重IR[19]。本研究结果显示，治疗后治疗组Sfrp5、Irisin均高于对照组(P<0.05)，TNF-α低于对照组(P<0.05)，说明益气养阴化浊方联合双歧杆菌三联活菌胶囊、二甲双胍片治疗妊娠期糖尿病气阴两虚型，可提高Sfrp5、Irisin水平，降低TNF-α水平，调节机体促炎因子与抗炎因子的平衡，这是其减轻IR、降低血糖的重要机制之一。

肠道菌群紊乱可能引起IR，本研究结果显示，治疗后治疗组肠道菌群分布均优于对照组(P<0.05)，说明益气养阴化浊方联合双歧杆菌三联活菌胶囊、二甲双胍片治疗妊娠期糖尿病气阴两虚型，通过补充益生菌重建肠道菌群平衡，恢复肠道屏障功能，使患者肠道菌群分布更加合理。同时益气养阴化浊方联合双歧杆菌三联活菌胶囊、二甲双胍片治疗妊娠期糖尿病气阴两虚型，可减少不良母婴结局的发生，这与该治疗方案减轻IR、降低血糖、纠正机体微炎症状态、调节肠道菌群平衡有关。

综上所述，益气养阴化浊方联合双歧杆菌三联活菌胶囊、二甲双胍片治疗妊娠期糖尿病气阴两虚型，可有效调节肠道菌群分布，改善血糖和胰岛功能，减少不良母婴结局发生，值得临床推广应用。