育肾方对肾虚型薄型子宫内膜不孕症患者子宫内膜容受性的影响※

唐文婕 陈旦平 许江虹 陈颖娟 李佳慧 夏 馨

(上海市静安区中医医院中医妇科，上海 200072)

妊娠的发生需要优质的胚胎和良好的宫腔环境，两者缺一不可。在生殖周期中，子宫内膜仅有一段特殊的时期对受精卵开放并允许其着床，一般在黄体中期，即排卵后 6～8 d[1]，这段时期是评价子宫内膜容受性(uterine receptivity，ER)的黄金期。黄体中期子宫内膜<7 mm被称之为薄型子宫内膜。薄型子宫内膜患者往往存在ER受损的情况而影响妊娠[2-3]。月经过少为薄型子宫内膜的最主要临床表现，许多早期月经过少患者最终发展为薄型子宫内膜不孕症。临床观察发现，薄型子宫内膜不孕症患者以肾虚型多见。上海市区域名医、海派中医蔡氏妇科第八代传人陈旦平教授根据蔡氏妇科“育肾调周”理论，创立育肾方治疗薄型子宫内膜，前期研究已证实能促进肾虚型月经过少患者子宫内膜生长，增加子宫内膜厚度，并改善子宫内膜类型，从而使ER得到提高[4]。2020年8月至2021年9月，我们应用育肾方治疗肾虚型薄型子宫内膜不孕症37例，并与阿司匹林肠溶片治疗36例对照，观察对患者ER的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 符合《辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识》[5]及《妇产科学》[6]中薄型子宫内膜不孕症的诊断标准；黄体中期(排卵后6～8 d卵泡最大直径≥18 mm 时)子宫内膜厚度<7 mm,性生活正常、未避孕未孕1年。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]及《中医妇科学》[8]制订肾虚型诊断标准：行经时短(经期<2 d)，经血量少(经量<30 mL)，经色黯淡，经质稀薄，腰骶痠痛，胫痠膝软或足跟痛，耳聋耳鸣，性欲减退，夜尿增多，阴道干涩，舌质淡胖，苔白，脉沉细弱。

1.1.2 纳入标准 符合上述诊断标准；年龄20～40岁；基础性激素正常，有规律的月经周期，B超监测有卵泡生长及排卵；本临床研究经上海市静安区中医医院伦理委员会批准；签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 子宫及附件有器质性病变、排卵障碍因素、输卵管因素、男方因素引起不孕者；3个月内有口服激素、使用避孕药或抗凝药、抗血小板聚集药治疗者；对本试验中药物成分过敏者。

1.2 一般资料 全部73例均为我院中医妇科门诊患者，均已婚，按照随机数字表法分为2组。治疗组37例，平均孕次(1.06±0.78)次；平均产次(0.42±0.22)次；年龄25～40岁，平均(32.89±0.70)岁；不孕病程1～5年，平均(1.84±1.01)年；月经周期25～33 d，平均(29.49±2.32) d。对照组36例，平均孕次(1.08±0.89)次；平均产次(0.45±0.28)次；年龄24～38岁，平均(31.61±0.72)岁；不孕病程1～4年，平均(1.50±0.77)年；月经周期26～33 d，平均(29.42±2.06) d。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 月经干净后予阿司匹林肠溶片(上海信谊百路达药业有限公司，国药准字H31022475)25 mg，每日2次口服。

1.3.2 治疗组 月经干净后予育肾方。药物组成：茯苓12 g，当归15 g，女贞子30 g，生地黄9 g，熟地黄9 g，鳖甲9 g，仙茅9 g，制香附9 g，石楠叶9 g，丁香(后下)3 g，淫羊藿15 g，丹参15 g，牡丹皮9 g，鸡血藤 30 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗3个月经周期，经期停服，服药期间不避孕，妊娠停服。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 观察时间及仪器 治疗前后黄体中期(排卵后6～8 d)。选用彩色超声诊断系统 (Voulson E8型，美国GE公司)，经阴道三维超声进行检查。

1.4.2 子宫内膜厚度及类型 记录子宫内膜厚度，单位以毫米(mm) 表示。子宫内膜类型分型标准：A型：子宫内膜呈三线型或多层；B型：子宫内膜呈弱三线型；C型：子宫内膜均呈强回声[9]。

1.4.3 子宫容积 由软件VOCAL 功能自动计算出子宫容积，单位以毫升(mL)表示。

1.4.4 子宫动脉血流动力学指标 记录双侧子宫动脉血流搏动指数(PI)的平均值mPI、双侧子宫动脉阻力指数(RI)的平均值mRI、双侧子宫动脉血流收缩期峰值流速/舒张末期流速(S/D)的平均值mS/D。

1.4.5 子宫内膜血流分型[9]Ⅰ型：在子宫内膜和子宫内膜下均有血流信号；Ⅱ型：仅在子宫内膜下有血流信号；Ⅲ型：在子宫内膜和子宫内膜下均无血流信号。

1.4.6 中医证候评分 根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]制订中医证候评分表，评估患者治疗前后中医证候变化。行经时短0分：7 d，1分：5～6 d，2分：3～4 d，3分：1～2 d；经血量少(较前相比)0分：正常，1分：2/3月经量，2分：1/2月经量，3分：1/3月经量；经色黯淡0分：黯红，1分：稍淡黯，2分：淡黯明显，3分：淡黯严重；经质稀薄0分：正常，1分：质略稀薄，2分：稀薄明显，3分：稀薄严重；腰骶痠痛0分：无，1分：偶作，2分：常作，3分：持续性发作；胫痠膝软或足跟痛0分：无，1分：偶作，2分：常作，3分：持续性发作；耳聋耳鸣0分：无，1分：偶作，2分：常作，3分：持续性发作；性欲减退0分：无，1分：性欲减低，2分：偶有性要求，3分：性欲淡漠；夜尿增多0分：无，1分：1～2次，2分：3次，3分：4次以上；阴道干涩0分：白带正常，1分：白带减少1/3，2分：白带减少2/3，阴道略干，3分：白带极少，阴道干涩、疼痛。

1.4.7 妊娠率 疗程结束后随访6个月，记录2组治疗后6个月内妊娠率。宫内妊娠诊断[6]:排卵后14 d未行经，血清β-绒毛膜促性腺激素(β-HCG)>5 U/L；临床妊娠[6]：停经45～50 d，B超示宫内可见胚芽、孕囊及心管搏动；生化妊娠[6]：仅生化指标显示妊娠，超声检查未见孕囊。

2 结果

2.1 2组治疗前后子宫内膜厚度及容积比较 2组治疗后子宫内膜厚度及容积均较本组治疗前增加(P<0.05)；治疗后治疗组子宫内膜厚度及容积均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后子宫内膜厚度及容积比较

2.2 2组治疗前后子宫内膜分型比较 2组治疗后A型子宫内膜比例较本组治疗前升高(P<0.05)，C型子宫内膜比例较本组治疗前降低(P<0.05)；2组治疗后子宫内膜分型比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后子宫内膜分型比较 例(%)

2.3 2组治疗前后子宫动脉血流动力学指标比较 2组治疗后子宫动脉血流mPI、mRI、mS/D均较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗组治疗后mPI低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后子宫动脉血流动力学指标比较

2.4 2组治疗前后子宫内膜血流分型比较 2组治疗后Ⅰ型子宫内膜血流分型比例较本组治疗前升高(P<0.05)；2组治疗后子宫内膜血流分型比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后子宫内膜血流分型比较 例(%)

2.5 2组治疗前后中医证候评分比较 治疗组治疗后行经时短、经血量少、经色黯淡、腰骶痠痛、性欲减退评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；对照组治疗后行经时短、经血量少评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组总评分低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.6 2组治疗后6个月内妊娠情况比较 2组治疗后6个月内妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组治疗后6个月内妊娠情况比较 例(%)

3 讨论

在影响胚胎着床失败的原因中，由于ER欠佳的因素超过60%[10]。过薄的子宫内膜是导致不孕的重要因素之一，通常认为，当子宫内膜的厚度<7 mm时，妊娠较难发生，而新生儿的体质量也会偏低[11]。其主要病理机制是因为该类患者子宫内膜的功能层太薄，在胚胎种植的过程中，胚胎的着床会更靠近基底层，而此处因氧气压力增大而形成的活氧容易阻挠胚胎的生长发育，导致胚胎难以着床或早期流产的发生[12]，故在孕前对薄型子宫内膜进行干预对妊娠结局有积极意义。

引起薄型子宫内膜的病因尚不明确，如年龄增长、内分泌系统异常导致雌、孕激素效能下降影响内膜的生长，或是存在宫腔炎症、宫腔操作史、子宫肌瘤等局部因素引起子宫内膜生长受限，长期口服避孕药、体质量过低、压力增大或应激环境等外在因素也有可能导致本病[13]。该病的发病机制尚不明确，针对该病的治疗方法目前也无统一标准。现代医学的治疗方法是通过激素对子宫内膜进行调节，通过增加宫腔血流灌注的方式改善胚胎着床的微环境，或通过宫腔镜下机械刺激来促进内膜生长等。大剂量的雌激素、低剂量阿司匹林、生育酚、西地那非等药物均被证实可促进子宫内膜的生长，但也存在疗效不一、部分患者对雌激素不敏感、副作用大、有创伤性等因素而不被患者接受。其中，低剂量阿司匹林因能显著改善宫腔血流灌注而被广泛应用，其机制可能是通过抑制血小板的凝集，预防微血栓的形成，从而增加宫腔局部血流灌注来达到改善ER的作用[14]。但也有专家证明低剂量阿司匹林虽然能使子宫内膜增厚，却并未能显著改善妊娠率和妊娠结局[15]。

中医学根据症状，将薄型子宫内膜归为月经过少、不孕等范畴。认为该病的病位在肝、脾、肾三脏，病机则虚实夹杂。但目前中医学术界主流观点仍认为该病责之于肾。《素问·奇病论》曰“胞络者，系于肾”。肾作为藏精之所，女性一生经历的经、孕、产、乳各个生殖过程均依赖于肾。除却先天肾精禀赋不足，现代女性中亦有长期作息不规律、忧思焦虑导致肾精损耗过多，或是房劳过度、屡次堕胎，内膜为金刃所伤，导致肾气受损，其藏精及气化功能失司，气血生化不利，久之则胞络缺乏濡养而致内膜不长，胞宫难以容物，渐而形成不孕。育肾方为海派蔡氏妇科第八代传人、上海市区域名医陈旦平教授的经验方，因取其“育肾调冲，滋养胞脉”之义而得名。《女科正宗·广嗣总论》云“男精壮而女经调，有子之道也”。陈教授认为女子不孕，首重调经，应以“育肾调冲法”治之。薄型子宫内膜的主要表现经血亏少，为肾精亏虚，冲任不足之症。《女科摘要·经候门》云“冲任之脉起于少阴，为经血之宗”。子宫内膜为有形之物，乃为人之气血肾精所化，若肾中阴精不足，血海空虚，缺乏物质基础，自然导致经水涩少，胞宫难以容物。而经水亏少之肾虚，不仅是由于肾精亏虚造成的，更是肾气推动运化无力的结果。《血证论》云“天一阳气所化癸水，即从肾脉达于胞宫”。肾气作为”天一阳气“可将肾中阴精等物质基础气化；而冲脉源于胞宫，与肾经并行，为十二经之海，需依靠肾气的推动充实，作为气血灌溉的通路，注入胞宫，形成月经。可见，冲任-天癸-胞宫生殖轴功能的正常运作需要依赖肾气的调节，才能保证生殖功能的正常运行。育肾方中茯苓为君药，入肾经，健脾胃，利水道，能带动诸药补而不腻，有统领之功。女贞子滋肾阴，养精神，乃补阴之上剂；生地黄味甘益脾，大补血虚不足，通脉益气；熟地黄主静，重浊滋腻，补血填精；当归主动，滋润滑泽，补血活血；鳖甲是血肉有情之品，可生肾中之精，凉骨中之热；石楠叶强筋骨，添肾气；仙茅、淫羊藿温肾壮阳，推动肾气，促进物质转化，将补充的精血等有形之物气化融入胞络吸收；鸡血藤性温，补血行血；丹参性凉，活血化瘀；与血中气药香附共用，调气兼行血，令气血流动起来；上述诸药均为臣药，蓄肾精，通任脉，益肾阳，补督脉，使滋养与通调并行。牡丹皮清血热，并制约药物温燥之性；少量丁香辛温通络，为蔡氏妇科常用促排卵药，两者同为佐药，帮助“胎膜同步”。全方共奏育肾调冲、滋养胞脉之功。

近年来，子宫内膜的类型、容积及子宫血流动力学数据等也常用来综合判断ER。随着科技的发展，三维超声的出现能检测子宫内膜的容积及血流状况，从而更全面地评估ER。普遍观点认为，子宫内膜容积<2 mL者,妊娠率与种植率出现明显降低[16]。而子宫内膜形态的类型一般分为A、B、C三型，其中A型最好，最有利于妊娠。经治疗后，育肾方和阿司匹林均能有效增加子宫内膜的厚度和容积，改善内膜形态的分型，A型内膜的比例均上升，而育肾方对内膜厚度和容积的改善效果更佳。但在妊娠率的比较中，未能看出2组的明显差别，这可能与样本量较小有关，今后将扩大样本进行进一步研究。

子宫内膜生长不仅仰赖于雌激素，同时也与丰富的宫腔血流灌注密切相关，尤其是子宫内膜基底部的血流情况[17]。子宫动脉PI和RI是较常用的评估内膜容受性的指标。通常认为，PI、RI越高则宫腔血流灌注越差，越不利于胚胎着床。王玮等[18]研究表明，薄型子宫内膜患者子宫动脉血流 mRI、mPI、mS/D等均较正常女性显著升高，子宫动脉的高阻力状态会影响宫腔血流灌注。徐士儒等[19]对采取融冻胚胎移植的薄型子宫内膜患者的回顾性研究中显示，妊娠组比非妊娠组的内膜下血流分型更佳，子宫内膜与子宫内膜下都存在血流的会更利于妊娠。本研究结果可见，2组治疗后子宫动脉血流 mRI、mPI、mS/D及子宫内膜的分型均得到改善，尤其是对子宫动脉血流mPI降低，治疗组疗效更好。但近年来也有研究显示，子宫动脉血流并不能完全反映子宫内膜情况，故子宫动脉血流情况来评估ER存在一定的局限性[20]。

薄型子宫内膜是不孕症中的治疗难点，既往研究大多聚焦在体外受精-胚胎移植患者身上，但近年来随着生育率下降，辅助生殖高昂的费用，对期待自然受孕的薄型子宫内膜患者关注和研究也越来越多。虽然通过多普勒超声评估ER有一定局限性，但因其无创、经济、便宜的优势而更易被患者接受，临床应用广泛。尤其是在早期针对薄型子宫内膜患者进行筛查，在未发展为不孕症阶段就进行干预治疗，无论是在自然周期之中或胚胎移植前，做好内膜准备，可最大程度提高妊娠率，减少不良妊娠发生。

综上所述，育肾方不仅能增加子宫内膜厚度和容积，改善子宫内膜形态，缓解肾虚症状，同时还能增强宫腔内血流灌注情况，从而提高ER，提高妊娠率，也为该方对宫腔血流动力学方面的改善提供了证据。