伴环形铁粒幼细胞和血小板增多的骨髓增生异常 骨髓增殖性肿瘤合并骨髓纤维化1例

韩国雄 石青武 沈括 李文倩 解友邦

患者女性，71 岁，2021 年11月因“发现血小板增多1 周”为主诉就诊于青海省人民医院。既往糖尿病病史8 年。体格检查：脐周见两处硬币大小瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，巩膜无黄染，口腔黏膜无出血，心肺无阳性体征，肝脾肋下未触及。血常规：血小板计数889×109/L、白细胞10.11×109/L、中性粒细胞6.23×109/L（61.6%）、淋巴细胞2.46×109/L（24.3%）、单核细胞0.72×109/L（7.1%）、嗜酸性粒细胞0.50×109/L（4.9%）、嗜碱性粒细胞0.20×109/L（2.0%）。外周血形态:中性80%，淋巴13%，单核2%，嗜酸3%，嗜碱2%。腹部彩超显示：脾脏稍厚48 mm×132 mm。心脏彩超显示:左房、室轻度增大、右房轻度增大、二尖瓣、主动脉瓣少量返流，轻度肺动脉高压伴三尖瓣少-中量返流。生化检查：总胆红素31.3 μmol/L、直接胆红素5.9 μmol/L、乳酸脱氢酶308 U/L、α 羟基丁酸脱氢酶209 U/L，其余项目均正常。骨髓细胞学检查：有核细胞增生明显活跃，G 为51%，E 为37%，粒系增生活跃，各期细胞均可见，中晚幼粒细胞比值增高，嗜酸性细胞可见;红系增生活跃，早幼以下细胞可见，比值均增高;淋巴细胞10%；全片共见巨核细胞147 个，血小板成堆易见。铁染色阳性率87%，其中环形铁粒幼红细胞22%。骨髓活检：骨髓造血组织极度活跃，其容量占80～90 voL（%）；粒系增生明显活跃，各期增生，以成熟细胞为主，少量幼稚前体细胞；红系增生活跃，易见幼红细胞，巨核细胞明显增多伴有集簇，部分胞体大，核分叶过多，亦可见小巨核，偶见核分裂像，淋巴细胞，浆细胞少见，血窦扩张，窦内可见造血组织，小血管增多，区域性少量纤维组织增生，网银染色F-1；CD34 散在易见，CD61 易见小巨核+，CD33 粒系广泛+，CD71红系散在或成簇+（图1）。BCR/ABL（P190、 P210、P230）融合基因和基因重排PDGFRA 、PDGFRB 、FGFR1 、IGH 、IGK、IGH（DH-JH）、 IGL 、 TCRβ 、TCRγ 和TCRD 均阴性。JAK2V617F 基因突变阳性，JAK 2 （EXON12）、MPL 和CLAR 均阴性。MDS/髓系突变基因检测SF3B1 突变阳性。骨髓染色体核型分析46XX。结合上述检查诊断为MDS/MPN-RS-T合并骨髓纤维化。给予羟基脲降低血小板治疗1 周后，调整为来那度胺联合芦可替尼治疗，小剂量阿司匹林抗血小板聚集，患者血小板逐渐下降，血红蛋白稳定。

图1 骨髓活检及免疫组织化学法检测

小结2016 年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴系统肿瘤分类（第4 版）中伴环形铁粒幼细胞（ring sideroblasts，RS）和血小板增多的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblasts and thrombocytosis，MDS/MPN-RS-T）作为MDS/MPN 中独立的疾病之一。该疾病临床上主要特点是贫血、血小板增多和骨髓RS。MDS/MPN-RS-T 以往的报道主要以正常细胞贫血和血小板增多为主，以JAK2V617F 和SF3B1 突变阳性较多，少见全身水肿、巨幼细胞性贫血和血小板增多，伴有SF3B1 K666T 和MPL W515R 突变阳性[1-2]。此外有报道携带SF3B1 和JAK2 外显子12 突变的 MDS/MPN-RS-T 患者[3]。检测42 个髓系肿瘤相关基因NGS测序病例（＜5%原始细胞）中，18 例 MDS/MPN-RS-T、42 例MPN、10 例MDS 和6 例MDS/MPN-U 的病例发现SF3B1 和MPN 驱动突变，18 例MDS/MPN-RST 中7 例合并骨髓纤维化，常见基因突变依次为TET2、DNMT3A、SETBP1、TP53、ATM[4]。本例患者和上述经典的病例相似点为常见的基因突变，不同的是无贫血，合并有骨髓纤维化。

有研究评估167 例MDS/MPN-RS-T 患者，比较不同药物治疗的血液学改善（hematology improvement，HI）率，其中84%为SF3B1 突变，43%为JAK2 V617F 突变，76 例（46%）患者接受红细胞生成刺激剂（ESAs）、47 例（28%）患者接受来那度胺和45 例（27%）患者接受去甲基化剂（HMA），HI 率分别为58%、53%和24%，与接受 HMAs 相比，接受 ESA 或来那度胺治疗的HI 改善率更高[5]。SF3B1 及JAK2 基因突变的MDS/MPN-RS-T 合并骨髓纤维化的患者，在羟基脲治疗的基础上给予芦可替尼靶向治疗，效果良好。

SF3B1 突变可见于80%及以上的MDS-RS-SLD和MDS/MPN-RS-T 患者，并且与骨髓RS 的存在密切相关。MDS/MPN-RS-T 患者表现JAK2V617F、ASXL1、DNMT3A、SETBP1 和TET2 突变。ASXL1/SETBP1 突变对生存期产生不利影响，细胞遗传学异常在这两种疾病中均非常见。MDS/MPN-RS-T 的治疗效果优于 MDS-RS-SLD，但比原发性血小板增多症略差。总之，本例患者合并骨髓纤维化，无贫血症状，以血小板增多和骨髓RS 的特征为主，有典型的JAK2V617F 和SF3B1 阳性突变，结合既往报道在临床上需关注少见基因的突变，不可忽视骨髓纤维化。