异常凝血酶原Ⅱ在肝细胞癌患者经肝动脉化疗栓塞术后的预后价值*

秦 燕，何苹苹，肖 毅，牛翔科

1.西部地区某医院 检验科（成都 610083）；2.西部地区某医院 放射诊断科（成都 610083）； 3.成都大学附属医院 放射介入科（成都 610081）

2019年中国癌症数据[1]报道，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发病率在恶性肿瘤中居第4位，病死率高居第2位。 我国居民大多的健康体检意识缺乏，大部分HCC患者就诊时已处于中晚期，失去外科手术根治机会[2]。肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）是通过导管内置入化疗药物及栓塞材料来局部控制HCC生长，具有微创、高效的特点，如何预测TACE术后疗效是目前亟待解决的问题。有研究[3]表明，TACE术后完全缓解（complete response，CR）者预示其生存期较长。在亚洲，异常凝血酶原（protein induced by vitamin k absence or antagonist，PIVKA）-Ⅱ被用作HCC的诊断和预后标志物。HCC患者的PIVKA-Ⅱ、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平有助于预测治疗结果[4]。Park等[5]研究表明，HCC患者（PIVKA-Ⅱ应答者）TACE术后PIVKA-Ⅱ水平明显下降。目前， PIVKA-Ⅱ是否可用于预测TACE术后CR尚不清楚，因此本研究拟初步探索PIVKA-Ⅱ与HCC患者TACE术后CR的相关关系，以期为临床研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年1月至2018年1月在西部地区某医院收治的87例接受TACE治疗的HCC患者为研究对象。诊断标准：参照美国/欧洲肝脏病研究协会HCC诊断标准。纳入标准：1） HCC患者第1次接收TACE治疗时，年龄≥20岁；2） 巴塞罗那肝癌临床（the Barcelona-clínic liver cancer，BCLC）分 期 为A/B期，肝功能Child-Pugh分级为A/B；3）纳入患者在接受TACE治疗前均签署知情同意书。排除标准：1） 既往接受过其他介入治疗（射频或微波消融等）/靶向免疫药物治疗（如索拉非尼等）；2） TACE在肝移植、肝叶切除前作为“桥接”治疗。在本医院临床数据库内收集每位患者的临床资料，包括人口学基本资料、病毒性肝炎谱、肝硬化状态、TACE手术前后的PIVKA-Ⅱ水平、死亡日期等；同时收集相关肿瘤特征，包括BCLC分期、肿瘤数量、最大肿瘤直径、肿瘤是否具有包膜、血管受累情况等。纳入患者中位随访时间为20个月，最常见的死亡原因是肿瘤进展，肝功能衰竭导致死亡者有5例（表1）。

表1 HCC患者的基本特征[M（P25，P75），n（%），n=87]

1.2 TACE治疗

TACE具体步骤：患者取平卧位，术中接心电监护，采用穿刺针穿刺右侧股动脉后，置入5F血管鞘，在导丝配合下送入5F RH管进入腹腔干造影（明确肝脏肿瘤血供情况），采用微导管超选择肿瘤供血动脉后，注入碘化油化疗乳剂，术中反复造影确定肿瘤内碘油沉积满意后，再将微导管内注入适量栓塞材料（PVA栓塞微球、明胶海绵等），直到栓塞终点。术后给予常规的保肝护肝、解热镇痛治疗。在TACE术前、术后第7天采集血清样本，并在－80 ℃冰箱中保存至使用。PIVKA-Ⅱ水平采用酶联免疫测定法（富士瑞必欧，日本东京）。所有图像均由具有5年以上工作经验的放射科医师采用盲法进行评估。根据修改的实体肿瘤疗效评估标准，CR定义为无任何靶病变的强化[6]。纳入的HCC患者在TACE术后随访至少 1年或直至死亡。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 23.0 软件对数据进行分析，服从正态分布的定量资料采用（）表示，两组间比较采用t检验；不服从正态分布的定量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。定性资料采用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。AFP、PIVKA-Ⅱ参数进行对数变换后进行统计分析，评估基线PIVKA-Ⅱ水平与肿瘤特征采用Spearman相关性检验。采用Logistic回归分析HCC患者死亡及TACE术后CR的预测因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线得到预测TACE术后CR的PIVKA-Ⅱ最佳临界值。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 HCC患者特征与其PIVKA-Ⅱ水平的相关性

HCC患者的PIVKA-Ⅱ水平与AFP水平、肿瘤形态、最大肿瘤直径呈正相关（P＜0.05）。浸润性生长的HCC患者PIVKA-Ⅱ水平明显高于包膜完整的HCC患者（P＜0.05）（表2）。

表2 HCC患者特征与其PIVKA-Ⅱ水平的相关性[n（%），M（P25，P75），n=87]

2.2 HCC患者死亡的预测因素分析

单因素分析显示，术前PIVKA-Ⅱ值、BCLC分期、最大肿瘤直径、肿瘤形态是导致HCC患者死亡的独立因素。多因素回归分析显示，术前PIVKA-Ⅱ值与肿瘤形态是预测HCC患者死亡的独立因素（表3）。

表3 HCC患者死亡的预测因素分析

2.3 TACE术后HCC患者CR的单因素及多因素分析

经TACE治疗后，13例HCC患者达到CR。HCC患者无CR的PIVKA-Ⅱ水平明显高于CR的HCC患者（P＜0.001）。单因素及多因素回归分析显示，PIVKA-Ⅱ值是预测TACE术后CR的独立因素（表4）。 ROC曲线分析显示,预测TACE术后CR的最佳PIVKA-Ⅱ值为24 mAU/mL，曲线下面积为0.843，其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值为92%、66%、69%和94%。

表4 TACE后HCC患者CR的单因素及多因素分析

3 讨论

HCC的治疗方式主要由外科手术切除及局部治疗，局部治疗以TACE与消融为代表。根据欧美及中国HCC指南，TACE是BCLC分期为B期且肝功能良好的HCC患者的一线治疗方案[7]。由于TACE具有微创、高效等特点，HCC患者往往接受多次TACE治疗，直到出现肝功能衰竭。HCC患者接受TACE治疗后，如何早期预测是否为CR是目前微创介入的研究热点[8]。

本研究结果发现，在浸润生长的HCC患者中，PIVKA-Ⅱ水平明显升高，肿瘤形态是TACE术后HCC患者死亡的独立预测因素。PIVKA-Ⅱ是癌变的肝细胞对维生素K1的代谢异常而产生，能刺激人血管内皮细胞的生长和迁移，可作为HCC血管生成过程中的血管内皮生长因子。PIVKA-Ⅱ水平升高可诱导HCC血管生成[9]。研究[10-11]表明，PIVKA-Ⅱ诊断HCC优于AFP及其异质体等标志物。本研究结果表明， PIVKA-Ⅱ水平与最大肿瘤直径、肿瘤浸润性生长及AFP水平呈正相关，提示HCC患者PIVKA-Ⅱ水平越高，其肿瘤负荷越大。

TACE是中晚期HCC的治疗方法之一，然而术后肿瘤病灶残余或复发常见，TACE术后HCC患者生存期是研究者们关注的问题。HCC患者TACE术后的CR（根据mRECIST标准）与患者总生存期呈正相关[12-13]，然而术后随访的影像学研究通常在1～2个月后进行，这段时间如果HCC患者疾病出现进展，可导致后续治疗效果明显降低。目前，HCC的治疗已进入靶向及免疫治疗时代，如何早期判断治疗效果，及时改变治疗方案将对HCC患者的预后产生重大影响[14]。TACE术后影响HCC患者生存期的一些预测因素已被报道，包括肿瘤数量、肿瘤大小、血清白蛋白等[15]。PIVKA-Ⅱ也与HCC患者的生存期相关[16]。PIVKA-Ⅱ水平＜40 mAU/mL和AFP＜100 μg/L是接受TACE治疗的中 晚期HCC患者总生存期的独立预测因素[17]。在本研究中，浸润性生长是HCC患者TACE治疗效果不佳的独立预测因素，其结果提示，术前患者HCC在影像学上表现为浸润性生长（无包膜）且PIVKA-Ⅱ水平较高，患者预后可能欠佳，需及时联合其他有效治疗方法改善患者预后。

综上所述，PIVKA-Ⅱ可预测HCC患者TACE术后CR，且PIVKA-Ⅱ值与肿瘤浸润性生长是影响HCC患者TACE术后生存期的重要因素，可为临床及时联合用药提供参考。本研究存在一定局限性，研究样本量较小，回顾性研究不可避免存在偏倚，未来将进一步开展大样本研究。