TACE 联合阿帕替尼治疗肝癌肺转移1 例

黄鹏，覃文办，胡洪波，谢一嫏，唐超莉

（广西崇左市人民医院肿瘤科，广西 崇左 532200）

0 引言

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在我国排在第四位，同时在我国肿瘤致死病因中排在第三位，其对我国公民的健康和生命构成严重的危害[1-2]。原发性肝癌指肝细胞或肝内胆管细胞上皮细胞发生的恶性肿瘤。由于肝癌发病隐匿，早期缺乏明显的症状，当患者有明显的临床症状时，例如肝区疼痛、肝脏肿大、黄疸、腹水等，其病情大多已进入中晚期。在肝癌后期会出现肺、骨、脑等转移，其常见的死亡原因是多器官功能衰竭、上消化道出血、肝性脑病、肝癌破裂出血等。晚期原发性肝癌患者的总体预后很差，单纯护肝、止痛、补液等对症支持治疗，患者的平均生存时间仅有3～6个月[3]。

近五年来肝癌的治疗手段包括外科手术、化疗、介入、放疗、靶向治疗及免疫治疗等已经有了很大的进步，这些治疗手段在一定程度上提高了肝癌疗效。但在目前的治疗方式中仍有诸多提升空间，针对肝癌患者，我院在手术治疗、化疗、TACE(肝动脉栓塞化疗),、靶向治疗上探索了更优的治疗方案，其中使用TACE 联合阿帕替尼的方案进行治疗肝癌肺转移的病例，获得了2年多（28个月）的生存期(OS)疗效。现报告如下。

1 临床资料

患者吴某某，男性，48岁，患者因“右上腹痛2天”于2008年8月13日入院，腹部CT提示肝右叶块状型肝癌（7.5cm×5cm×3cm），既往乙肝多年，未进行任何处理，既往2000年有“胃出血”病史。辅助检查：ABSAg(+)，AFP(+)，诊断原发性肝癌。2008年8月15日在全身麻醉下行右肝肿瘤切除术，病理：肝细胞性肝癌（图1），后行顺铂+5FU 共5个周期全身化疗，之后定期复查并规律服用“拉米夫定片”抗乙肝病毒药物，因肿瘤复发分别于2015年11月17日、2016年1月12日、2016年6月7日、2017年3月7日在我科送介入导管室在局部浸润麻醉下行经皮股动脉穿刺腹腔干、肠系膜上动脉造影+肝癌血管灌注化疗+栓塞术(TACE)。2017年8月6日返院复查胸腹部CT示”肝癌切除术后复发及介入术后改变并肝内、肺内转移”。首次诊断肝癌肺转移，患者立即开始服用阿帕替尼500mg/日靶向治疗，服药过程因不能耐受严重手足综合征后减量至250mg/日。2018年1月21日胸腹部CT示：肝癌切除术后复发及介入术后改变并肝内、肺内转移，肝右叶病灶增大。于2018年1月23日行TACE，术程顺利。术后定期至我院门诊复查，行胸腹部CT示肝内病灶及肺内转移瘤稳定(SD)。患者继续口服阿帕替尼500mg/日治疗原发病。于2018年11月25日在我院复查CT提示肺转移瘤SD(图2)，腹部CT提示肝脏肿瘤进展（PD）(图3)，于2018年11月29日行TACE，病情平稳出院。出院后患者继续口服阿帕替尼治疗，期间出现手足综合征、高血压、轻度蛋白尿，通过减量、暂停给药及对症支持处理后病情好转。2019年6月22日复查胸腹部CT评估病情SD(图4-5)。2019年9月21日因”腹痛2小时余”再次在我科住院，复查胸腹部CT评估病情SD(图6-7)，予护肝、止痛、抗肿瘤等对症治疗，病情平稳出院，出院后继续服用阿帕替尼，2019年11月4日再次因“腹胀”入院，2019年11月5日胸腹部CT：“1、两肺多发转移瘤较前稍缩小。2、肝癌术后改变并门脉左支癌栓可能。3、肝左叶胆管扩张。4、门脉高压并侧枝循环形成”（图8-9）。后因呼吸循环衰竭于2019年12月23日死亡。

图1 2008 年8 月15 日肝癌术后病理提示：肝细胞性肝癌

图2 2018 年11 月25 日胸部CT 结果

图3 2018 年11 月25 日上腹部CT 结果

图4 2019 年6 月22 日胸部CT 结果

图6 2019 年9 月22 日胸部CT 结果

图7 2019 年9 月22 日上腹部CT 结果

图8 2019 年11 月5 日胸部CT 结果

图9 2019 年11 月5 日上腹部CT 结果

图2-图9为患者不同时间复查CT时肺部及肝脏的情况

2 讨论

我国是肝病大国，根据中国疾病预防控制中心的统计数字，目前，中国有9000万乙肝病毒感染者，760万丙肝病毒携带者，2020年中国乙型肝炎发病数量为902476例。肝炎-肝硬化-肝癌三部曲是我国肝癌高发最主要原因。靶向药物、免疫药物是近些年的研究热点，靶向治疗+免疫治疗已经成为2021年晚期肝癌最优的组合，其中靶向药物仑伐替尼、索拉非尼目前已成晚期肝癌指南上一线治疗，但价格较高，一般病人经济上无法承担，目前不少的研究证明，阿帕替尼治疗肝癌效果不错而且价格相对便宜[4-6]。广西崇左市作为全国的肝癌高发区，经济状况相对落后，2017至2020年间大部分肝癌晚期病人只能服用阿帕替尼治疗疾病。阿帕替尼引起的不良反应较多，最常见主要为手足综合征、高血压、蛋白尿[7-9]。针对这些不良反应大多可通过减量、暂停给药及对症支持处理等使疾病得以控制和好转。所以大部分病人都能耐受其不良反应。

最出名AHELP研究中单用阿帕替尼治疗晚期肝癌OS有8.7个月。本案例中的患者已出现肺转移，属于晚期原发性肝癌患者，经TACE联合阿帕替尼治疗其生存期达到2年4个月，在医学上实属罕见。目前已有不少文章研究TACE单用、阿帕替尼单用治疗晚期肝癌的疗效[4-6]，但单纯TACE或阿帕替尼都难以达到如此好的疗效。我们分析认为该案例中TACE联合阿帕替尼在治疗晚期原发性肝癌中起到了协同作用，强化了治疗效果。首先使用TACE治疗晚期原发性肝癌的方式为：行肠系膜上动脉造影，同时行间接门静脉造影，以了解是否存在门静脉癌栓，再行腹腔干动脉、膈动脉等造影以找到所有的肿瘤血液供应；经肿瘤供应血动脉灌注化疗药物（奥沙利铂100 mg）；之后分别超选择进入所有肿瘤供血动脉进行栓塞，一共注入20～40mg吡柔比星+超液化碘油制备的栓塞乳剂10～20mL，加上明胶海绵颗粒进行双重栓塞；所有药物剂量根据肿瘤的体积及肿瘤血液供应分布特点和肝功能等情况调整。因此可见TACE治疗在刺激肿瘤微血管生成方面存在不足。而阿帕替尼能够选择性地高效抑制肿瘤血管内皮生成因子受体-2（VEGFR-2）的酪氨酸蛋白激酶的活跃程度，从而阻断VEGF-2 与其受体结合，进一步抑制肿瘤的发生和发展高度相关的肿瘤微血管生成。还能抑制VEGFR-2激活的下游效应，如肿瘤细胞增殖、迁移、生存等。同时，其一定高浓度时还能选择性地上调人P53、caspase3、caspase8 表达，从而抑制肝癌细胞增殖、迁移和存活[10-12]。阿帕替尼与TACE联合治疗可以弥补TACE治疗在刺激肿瘤微血管生成方面的固有弱点，增强其疗效。所以TACE联合阿帕替尼在治疗晚期肝癌中起到了协同作用，强化了治疗效果，患者总体治疗效果佳，得到了长期生存时间。

3 结论

综上所述，TACE+阿帕替尼对肝癌肺转移治疗具有较好的疗效。但是一个病例的成功并不足以说明普遍现象，在今后肝癌的治疗中，需要多个学科（肿瘤外科、肿瘤内科、介入科、放射科、病理科、B超科等）协助，多个病例进行相关的积累和探讨，以期取得更有效和合理的综合治疗效果。