氢质子磁共振波谱预测非小细胞肺癌脑转移奥希替尼治疗疗效的研究

傅建伟，陈英华，邓媛，许利劼，杨彦

（重庆大学附属中心医院 肿瘤血液科，重庆 400014）

0 引言

肺癌症也是高发肿瘤,当中约百分之八十为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。在亚洲的NSCLC病人群体中，表皮生长机制受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)突变基因阳性的比例达50-百分之六十，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)在治疗EGFR突变基因阳性的NSCLC病人方面也达到了不错的疗效,与传统化疗相比，患者中位生存时间显著延长，生活质量得到明显改善。EGFR-TKIs已成为为有脑转移、但无脑转移症状的EGFR敏感突变的NSCLC的一线用药[1]，可显著增加治疗ORR、延长PFS和OS，并且延后患者进行放疗的时间[2-5]，但仍有部分患者治疗无效。怎样筛查出可能无效的病人,进行结合放疗以及其他医疗技术手段,改善病人医疗效果,是目前必须解决的问题之一。氢质子磁共振波谱(Hydrogen proton MR spectroscopy,1H-MRS)可以表达肿瘤中代谢物质的变化,从而了解治疗过程中正常组织和肿瘤组织的代谢情况，常用于颅内肿瘤的分级以及颅内病变的鉴别诊断等。而对1H-MRS,在NSCLC脑转移后评估EGFR-TKI治疗效果中,是否存在预测价值仍未有研究报告。但1H-MRS在NSCLC脑转移疗效评价EGFRTKI治疗中是否具有预测价值尚无研究报道。本研究观察了于2020年1月至2021年10月在重庆大学附属中心医院就诊的24例NSCLC 脑转移病人奥希替尼靶向治疗前1H-MRS扫描的相关参数及奥希替尼治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2020年1月至2021年10月在重庆大学附属中心医院就诊的 NSCLC 脑转移患者24例。筛选条件见以下入选标准及排除标准。

1.1.1 入选要求

必需符合以下的所有要求：1)患者自觉申请加入本项目,并签订了知情同意书；2)患者年龄段为18周岁～75岁之间(含界值)，性别不限；3)经病理细胞组织学检查和/或细胞学检验诊断的,当前还从未接受过术后处理的伴脑移动的非小细胞肺癌患者；4)通过基因组测试,确定了对表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感性突变；5)没有进行过全身化学药物治疗、抗血栓形成药和小分子靶向药处理；6)体力状况，ECOG评分为0-1分；7)预计生存时≥为2小时。

1.1.2 排斥原则

如果符合下列任何一项规定，则应排斥该治疗范围：1)有与脑转移相关病症的患者；2)有MRI检查禁忌证的患者；3)已有对所应用药品的成份敏感者；4)人乙肝病毒携带者表面抗原阳性、人丙型肝炎病毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗体，或者高活动性的梅毒试验阳性的人群；5)妊娠和哺乳期妇女；6)研究人员所认定的不适宜进入的任何情形。

1.2 治疗方法

采用奥希替尼治疗，药物用法：口服，80 mg/次，每天1次。期间可辅助对症支持治疗，不能进行全身化疗及颅内靶病灶的放疗等局部治疗。对出现脑转移相关的症状、发生对症治疗、剂量调整都不能控制的不能接受的不良反应、疾病进展及以下情况应及研究者从受试者的最大利益出发，判定应终止研究治疗的其他情况时进行肿瘤评估，调整治疗方案。

1.3 检查方法

1.3.1 成像设备

联影公司 1.5T 超高场磁共振扫描仪。

1.3.2 患者准备

所有患者检查前进行 MRI 检查前训练（扫描时间约 30min，患者头颅需保持静止不动）。

1.3.3 MRI 检查

在奥希替尼治疗前进行颅内病灶MRI 常规序列扫描、DWI 及 MRS 序列扫描，波谱后处理时，使用上海联影医疗科技有限公司的图像后处理工作站（型号：uWS-MR）软件确定各代谢物的化学位移范围，测出治疗前肿瘤长径、Cho、Cr、NAA值及Cho／Cr、NAA/Cr的比值，应用联影公司 1.5T 超高场磁共振扫描仪，采集MRI 常规序列、DWI 及 MRS 序列图像，具体参数见表1。

表1 磁共振检查参数

1.3.4 图像处理分析及数据处理

系统采用了上海联影医学技术公司的图像后处理工作站(型号:uWS-MR)及其软件系统，由二位放射科诊断医生通过双盲法，完成图像后处理和测值数据分析。

1.4 RECIST1.1 疗效评价及后续治疗

1.4.1 治疗后2月根据RECIST1.1 疗效评价标准进行疗效评价[6]。

1.4.2 后续处理

按照RECIST1.1的效果评价结论，如果全部减缓(Complete Response,CR)、部分减缓(Partial Response,PR)、发病平稳(Stable Disease,SD)可继续奥希替尼处理，但如果病情发展平稳(Progressive Disease,PD)。

1.5 统计方式

利用SPSS 22.0软件进行大数据分析。组间的比较用t检验。以P＜0.05的差异有统计意义。

2 结果

2.1 按照RECIST1.1的治疗评价标准，将评价

结果为CR、PR、SD的患者分成病情控制组，而将评价结果为PD的患者则分成病情发展组。在本研究中，发病控制组共十五个，发病与进展控制组肿瘤共九个。分别计算了各组长径、Cho、Cr、NAA值和Cho/Cr、NAA/Cr值的百分比的平均数，用均数±标准差的方式显示，对各组间比较用t检验。

结果表明：

病情发展组长径值(1.3333±0.41533)与疾病控制组长径值(1.5773±0.38839)差异无统计学意义(P ＞0.05)；慢性病发展组Cho值(98.6211±28.29864)与疾病控制组Cho值(116.6987±41.89111)，差异无统计学意义(P ＞0.05)。疾病进展组Cho／Cr值（2.0301±1.14798）与疾病控制组Cho／Cr值（2.3750±0.96650）差异无统计学意义（P ＞0.05），见表2。

疾病进展组的NAA值(187.0111±158.83530)明显高于疾病控制组NAA值(46.0240±29.69992)，差异具统计意义(P＜0.05)；疾病进展组NAA/Cr值(3.8773±3.62536)明显高于疾病控制组NAA/Cr值(0.9509±0.61459)，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表2 疾病进展组及疾病控制组肿瘤长径、Cho、Cho/Cr 值比较

表3 疾病进展组及疾病控制组NAA、NAA/Cr 值比较

3 讨论

N SCLC 是最常见的肺癌病理学类型，BAJARD等发现Ⅰ～Ⅲ期的NSCLC患者在后续治疗过程中有约25.2%发生了脑转移[7]，GASPAR等回顾分析的Ⅲ期NSCLC患者中有26.5%发生了脑转移[8]，而脑转移的发生大大降低了病人的生存时间及质量[9,10]。EGFR为目前NSCLC治疗中最主要的靶点，EGFR-TKIs可明显延长病人的无进展存活期和总存活期[11,12]。对EGFR敏感且突变的NSCLC的大脑转移,EGFR-TKIs治疗已成为一线推荐治疗推荐[13]。奥希替尼为第3代EGFR-TKI药物,它拥有更高的对血脑障壁渗透性[14]，对治疗EGFR突变型的NSCLC脑转移效果也更佳[15-16]，对治疗无效的患者应及时选择其他治疗（如放射治疗等）方案。

1H-MRS属于功能磁共振成像（Functional magnetic resonanceimaging，FMRI）技术[17]。其可以利用质子与自旋电子在物质中共振频率产生的化学位移现象进行活体的细胞代谢水平、生化等化合物的定量分析，同时它是一种非侵袭性的核磁成像技术，具有较大的应用潜力。1H-MRS技术特点是,可以检测出的主要成分包括Cho、Cr、NAA等,并可以通过对其中代谢物的浓度改变,来评估癌细胞的生物行为[18-19]。其中，NAA是一个神经系统的主要标记物质，在发育形成脑组织中仅出现于神经元和轴索中，在神经元功能损害后会显著的降低，并能够反应神经元功能状况；而Cho能够反应大脑内的胆碱浓度，含有磷酸胆碱、磷脂酰胆碱以及磷酸甘油胆碱等；Cr可以反应组织的代谢状况，但不能随病理变化而改变，故一般用其为参考值，对其他代谢标志物之加以标准化[20]。MRS 技术已经在转移性脑肿瘤放疗的疗效评价及预测中得到逐渐应用。但是，尚未发现将FMRI 技术应用于EGFRTKIs 治疗NSCLC 脑转移疗效的预测。

既往研究中显示研究结果表明,脑转移瘤在1H-MRS检测中的表现有癌细胞病灶实质的Cho增加、NAA减少、Cho/Cr和Cho/NAA的大幅增加、NAA/Cr减少[21,22]。脑转移的形成、发展过程中都伴随着癌细胞毛细血管的形成和细胞的增殖活动，而Cho的含量也能够有效地反映细胞的增殖活力[23]。而因为癌组织的血管循环生长发育成为癌细胞供应了营养，当癌细胞生长发育快速、肿瘤细胞的密度增加时，Cho的数量就会大大地增加[24]。而除了低度恶性胶质病、病灶面积小于采集区域、浸润瘤以外,其余脑部恶性肿瘤都在神经元损伤的状况下NAA减少；脑转瘤rNAA显著大于高等级胶质瘤,而转瘤NAA/Cho和NAA/Cr也都显著大于高等级胶质瘤。但因为脑转瘤主要是从脑外恶性肿瘤转到脑内，没有神经元，也很少形成NAA，所以NAA峰也很少甚至不可见。而部分转瘤波谱分析中出现相当高的NAA峰，多由于周围脑组织的部分容积效应所引起[25]。

本研究中，疾病进展组NAA值显著大于疾病控制组NAA值，而进展组NAA/Cr值则显著高出于疾病控制组NAA/Cr值,此差异有统计学意义。但疾病进展分别与发病控制组的肿瘤长径数值差别、Cho数值差别和Cho/Cr比值差别均无具统计学意义。提示，治疗前的NAA数值和NAA/Cr比值差可望成为对EGFR-TKIs治疗后NSCLC脑转移效果的预测指数，但由于该研究的病例数量较小，且数值差距很大，因而还需要通过继续开展更大样本量的研究进行证明。