儿童变应性鼻炎舌下免疫治疗随访管理的最佳证据总结

钟梅芳，吕云霞，黄丽华，邓永芳，苏丽香，莫衬章

儿童变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)，即儿童过敏性鼻炎，指机体暴露于变应原后主要由免疫球蛋白E(IgE)介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其中舌下免疫治疗(sublingual immunothempy,SLIT)是一种通过口腔黏膜给予过敏源疫苗，使病人逐渐获得免疫耐受的特异性免疫疗法[1]。全球儿童变应性鼻炎的发病率为2%～25%，我国儿童变应性鼻炎发病率为15.79%，且发病率呈逐年上升趋势[2-3]。变应性鼻炎的治疗应遵循“防治结合，四位一体”的原则，即环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育[4]。国内外大量研究已证实舌下免疫治疗具有可靠的有效性及安全性[5-6]，且阻断和逆转病程的作用是药物治疗所不能替代的[7]，由于舌下免疫治疗的典型疗程通常为3～5年，病人的依从性直接决定了治疗效果[8]。研究表明，儿童SLIT治疗依从性差，主要原因包括对治疗认识不足、缺乏专业的护理和专业人士监督、不良反应的出现等[9-10]。由专业人员对SLIT患儿进行随访管理，可以监测疗效和安全性，提高患儿的依从性[11]。近年来，对接受SLIT的儿童及照护者进行管理方式和依从性的探索[12]，但对于临床实践仍然缺乏较高级别的证据。世界各国关于变应性鼻炎及免疫治疗的指南不断更新与颁布，但针对儿童变应性鼻炎舌下免疫治疗随访管理的证据较为分散，且常与适用于成人变应性鼻 炎治疗的证据相伴而行，临床人员在应用这些证据时存在诸多障碍。因此，本研究旨在全面检索国内外有关儿童变应性鼻炎舌下免疫治疗随访管理的高质量证据，进行评价、提取、归纳和整合，为正进行的相关科研课题提供文献基础，为从事相关专业的临床医护人员提供实践的科学依据。

1 方法

1.1 问题确立 根据PIPOST模式确立证据总结的具体问题[13]，即证据应用的人群(population,P)：舌下免疫治疗变应性鼻炎的儿童；干预措施(intervention,I)：定期随访、教育、规范用药、处理不良反应、评估疗效等；证据应用的专业人员(professional,P)：临床医护人员；结局(outcome,O)：变应性鼻炎儿童舌下免疫治疗的依从性及治疗效果、家属对舌下免疫治疗变应性鼻炎儿童的随访管理的满意度、医护人员对舌下免疫治疗变应性鼻炎儿童的随访管理的知识水平；证据应用场所(setting,S)：耳鼻喉科门诊；证据类型(type of evidence,T)：临床决策、指南、证据总结、系统评价、专家共识/立场声明。

1.2 文献检索策略 由于变应性鼻炎的发病人群比较广泛，儿童变应性鼻炎的证据往往与其他年龄段人群相伴而行，因此本研究使用的中英文检索词均未使用“儿童/儿科”或“children/pediatric”进行限定，以便更广泛地获得与本研究主题相关的潜在证据来源。以“allergic rhinitis”“immunotherapy/sublingual immunotherapy/immunologic”和“follow-up care/management/nursing”为英文检索词，“变应性鼻炎/过敏性鼻炎”“免疫治疗/舌下免疫治疗”“随访管理/随访教育/延续护理”为中文检索词，按照证据资源分布的“6S”模型[14]，计算机检索UpToDate、Joanna Briggs Institute(JBI)、Cochrane Library、GIN、SIGN、美国耳鼻喉头颈外科学会基金会网站(American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery Foundation,AAO- HNSF)、世界过敏组织网站(World Allergy Organization,WAO)、欧洲变态反应和临床免疫学学会网站(European Academy of Allergy and Clinical Immunology,EAACI)、美国过敏哮喘和免疫学学会网站(American Academy of Allergy,Asthma and Immunology,AAAAI)、中国指南网。补充检索PubMed、中国知网(CNKI)、维普、万方和中国生物医学数据库。检索时限为2010年 1月—2021年12月。

1.3 文献的纳排标准 纳入标准：研究对象为年龄5～14岁的舌下免疫治疗变应性鼻炎的儿童；内容涉及舌下免疫治疗的变应性鼻炎儿童及家属的随访管理；证据类型为临床决策、指南、证据总结、系统评价、专家共识/立场声明；文献语种为中文或英文。排除标准：无法单独分离出适用于儿童证据的文献；不能获得全文、数据不完整或已更新的文献。

1.4 文献的质量评价 按照文献的类型，选择相应的质量评价工具。采用AGREE Ⅱ临床指南研究与评价系统对指南实施量化评分[15]，排除质量等级为C级(得分<30%的领域数≥3个)的指南。采用AMSTER 2评估量表对系统评价进行评价[16]。采用JBI专家共识评价工具(2016)[17]对专家共识/立场声明进行质量评价。证据总结和高级临床决策的质量评价，则按照提取的证据所依据的原始文献类型选择对应的评价量表。所纳入文献均由2名全日制护理学硕士学历且经过循证护理与证据转化方法学系统培训的研究人员根据文献类型相应的标准独立进行质量评价。评价意见有不一致时由第3名循证人员讨论后再确定。当不同来源的证据有冲突时，本证据总结遵循优先提取循证证据、高质量证据、最新发表的权威文献的纳入原则。

1.5 证据的分级与汇总 逐篇阅读纳入的文献，根据PIPOST进行提取，再根据主题进行汇总。当不同出处的证据结论存在矛盾时，遵循高质量、新发表证据优先的原则。本证据总结采用2014版JBI证据预分级及证据推荐级别系统对证据进行级别评定[18]，根据证据的类型把证据等级划分为1～5级，并根据证据的可行性、适用性、临床意义和应用效果，将证据推荐分为A级(强)推荐和B级(弱)推荐。本证据总结内容汇总过程由专家团队进行质量控制，包括2名循证方法学家、2名儿童免疫专科门诊副主任护师、2名护士长，其中4名经过规范化的变应原特异性免疫治疗培训。参与本证据总结的作者均没有接受任何过敏源产品公司的资助或建议，本证据总结只讨论基于证据的已证明有效的标准化舌下免疫治疗变应原制剂。

2 结果

2.1 纳入文献的一般特征 本研究排除不符合纳入标准的，最终纳入文献16篇[1,4,8-11,19-28]，包括临床决策1篇，指南6篇，证据总结1篇，系统评价2篇，专家共识/立场声明6篇。其中，纳入的1篇临床决策[19]，4篇指南[4,9,11,23]，1篇最佳证据总结[24]，1篇系统评价[26]，4篇专家共识/立场声明[10,20,22,28]，明确指出部分证据既适用于成人，也适用于儿童，因此特纳入以上文献并分离适用于儿童病人的证据进行汇总。纳入文献的一般资料见表1。

表1 纳入文献的一般特征

2.2 纳入文献的质量评价结果 由于本研究纳入的1篇临床决策来源于UpToDate[19],其中证据对应的1篇原始文献为美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)颁布的处方信息[29]，故不需进行文献质量评价。其他纳入的文献，包括JBI证据总结对应的原始文献[24]、指南[1,4,8-9,11,23]、系统评价[25-26,30-33]、专家共识/立场声明[10,20-22,27-28]，由2名循证人员独立进行文献质量评价。

2.2.1 指南 本研究共纳入6篇指南[1,4,8-9,11,23]，2篇来源于中国指南网[1,23]，1篇来源于美国AAO-HNSF[4]，2篇来源于欧洲EAACI[8-9]，1篇来源于PubMed[11]。各指南质量评价得分见表2。

表2 纳入指南的质量评价结果

2.2.2 系统评价 共纳入2篇系统评价[25-26]，1篇来自于PubMed[25]，除条目3“是否解释了选择系统评价纳入研究设计类型的原因”评价结果为“否”外， 其他条目均为“是”，整体质量偏高，予以纳入；另1篇来自于Cochrane Library[26]，尽管发表已有10年，但因没有相关的更新，且该研究设计较完整、整体质量高，所以予以纳入。

2.2.3 证据总结 本研究纳入1篇JBI证据总结[24]，证据来源于1篇指南[4]和4篇系统评价[30-33]。1篇指南[4]来源于美国AAO-HNSF，具体评价结果见上述指南评价结果。4篇系统评价皆来源于PubMed，内容均为论述舌下免疫疗法治疗变应性鼻炎的有效性和安全性。其中Li等[30]的研究除条目2“是否报告研究方法在实施前就已确立，是否报告与计划书不一致的情况”和条目15“如果进行定量合成，作者是否对发表偏倚作了充分调查，并讨论了其对研究结果的可能影响”的评价结果为“否”外，其他条目评价均为“是”。Nurmatov等[31]和Dhami等[33]的研究所有条目评价结果均为“是”，设计严谨，整体质量较高。Huang等[32]的研究在条目4“是否使用了全面的文献检索策略”评价结果为“部分是”，条目5“是否由2人单独进行文献筛选”、条目6“是否由2人单独进行数据提取”和条目7“是否提供了排除文献的清单和理由”评价为“否”，其他条目评价均为“是”。

2.2.4 专家共识/立场声明 纳入6篇专家共识/立场声明[10,20-22,27-28]，其中1篇立场声明来源于世界过敏组织[20]，2篇立场声明来源于欧洲EAACI[21-22]，3篇立场声明的所有条目质量评价结果均为“是”，整体质量高，予以纳入；1篇专家共识来源于万方数据库[27]，质量评价结果除了在条目2“该文章的观点是否在该领域具有代表性”为“否”外，其余条目评价均为“是”，另外2篇专家共识来源于PubMed[10,28]，所有条目质量评价结果均为“是”，整体质量较高，予以纳入。

2.3 证据汇总 本文从纳入的 16 篇文献中进行儿童变应性鼻炎舌下免疫治疗随访管理的证据提取，最终从随访时间和方式、用药的宣教、不良反应及管理、疗效的评估4个方面的内容进行证据总结，形成了28条最佳证据，见表3。

3 证据分析

3.1 随访时间和方式 由于病人的依从性对于舌下免疫治疗的疗效至关重要，且由于舌下免疫治疗是在家中自行管理，因此必须定期追踪随访病人[20]。但是，关于随访的时间和方式，目前国内外指南没有给出标准的实践方案。本研究中的第1条证据强调要给每一位开始接受舌下免疫治疗的变应性鼻炎儿童建立免疫治疗档案，从此便确立医患之间的随访关系，且要求详细记录患儿今后的每一次随访信息。第2条～第5条证据阐明需要通过投入更多的精力和时间去随访患儿及监护人，系统地解决他们的问题，方可提高患儿治疗的依从性。在随访时间上要求尽量缩短随访的间隔，建议至少每3个月随访1次，且要维持至治疗后2年。在随访方式上要求灵活多变，应根据实际情况选用合适的工具，除了通过门诊随访，还可使用电话、微信、短信或手机应用程序等通信技术。

3.2 用药的宣教 免疫治疗策略表明，在随访过程中给予恰当的用药宣教，加强患儿和监护人对免疫治疗知识的掌握，更有利于提高免疫治疗的有效性和依从性[20]。本研究中第6条～第10条证据总结了关于标准化舌下免疫治疗变应原制剂的用法、用量及服用时间等注意事项。但值得注意的是，由于国内外市场上有众多的舌下免疫治疗产品，因此在对患儿及监护人进行用药宣教时严格参照具体的舌下免疫治疗产品说明书进行指导，尤其是关于舌下免疫治疗开始-递增-维持治疗的时间与剂量关系。第11条证据建议5岁以上的儿童方可实施舌下免疫治疗[20-21]，是综合考虑到低龄儿童舌下免疫治疗的疗效和安全性。事实上，对于儿童舌下免疫治疗的起始治疗年龄，目前国内外没有严格的限制标准。在临床实践中应当充分衡量患儿治疗的风险/效益比，并与其监护人共同决策治疗的方案。第12条～第15条证据总结了关于儿童舌下免疫治疗的使用禁忌证，包括严重的哮喘、口腔炎症、胃肠道感染、急性感染或发热等。对于儿童舌下免疫治疗的禁忌证种类，国内外的研究较为一致，但针对停药后如何恢复舌下免疫治疗还有待深入研究。

3.3 不良反应及管理 第12条～第15条证据概括了儿童舌下免疫治疗的不良反应种类、程度、划分标准及应对措施等内容。虽然，舌下免疫治疗的大多数不良反应仅为轻中度的局部反应，全身反应比较罕见，目前还没有导致死亡的病例报告[4]。但是，局部反应是比较常见，如口腔黏膜的不良反应可影响高达75%的病人[28]，且通常发生在家里，没有任何医学观察。国内外不少研究也表明，局部不良反应是儿童终止舌下免疫治疗的最主要原因之一。因此，在免疫开始-递增治疗阶段的随访中，应重点关注并指导患儿及监护人如何识别和应对在治疗过程中可能出现的不良反应，并把出现了的不良反应情况翔实记录在患儿的免疫治疗档案里。对于舌下免疫治疗不良反应分级系统，目前国内外指南没有统一的标准，但在临床实践中比较推崇使用WAO的国际分级标准。

3.4 疗效的评估 第24条～第28条证据是目前国内外研究儿童舌下免疫治疗疗效的常用评估指标和方法，包括变应性鼻炎症状评分法、辅助用药评分法及儿童生活质量问卷等[22]。值得强调的是，由于监护人是低龄患儿的最密切接触者，最能动态且持续观察患儿的反应，关键是让他们参与到舌下免疫治疗疗效的评估中；由于6岁以上的儿童，最能切身感知并表达舌下免疫治疗的疗效，允许他们可独立进行评分。因此，在免疫维持治疗阶段的随访中，医护人员应向患儿及监护人阐明掌握标准化的舌下免疫治疗疗效评估法的重要性，且教会患儿及监护人在家中如何进行评分和记 录，为今后治疗方案的维持或调整提供重要的参考依据。

4 结论

本研究总结了有关儿童变应性鼻炎舌下免疫治疗随访的最佳证据，建议临床医护人员重视对儿童变应性鼻炎舌下免疫治疗的随访管理，围绕随访的时间和方式、用药的宣教、不良反应及处理和疗效的评估等内容制定出有效、可行的、个体化的随访管理方案。在随访中，始终以病人为中心、以证据为基础的沟通策略[8]，充分理解患儿及监护人对治疗存在的担忧，共同参与有关治疗的决策，以积极解决影响治疗依从性的问题。但本研究纳入的文献主要为国外文献，研究者对随访的观点和态度不尽相同，且影响儿童舌下免疫治疗依从性的因素比较复杂，建议在证据应用过程中要结合患儿及监护人的意愿及具体的临床情景。证据中对变应性鼻炎儿童舌下免疫治疗的随访时间间隔和具体方式研究尚不充分，建议今后进行进一步的深入探讨，以提高患儿治疗的依从性、安全性及有效性。