硫培非格司亭长效与重组人粒细胞刺激因子在老年非骨髓恶性肿瘤患者中预防中性粒细胞减少的效果对比

张燕 张丰林 李敏

(马鞍山市人民医院肿瘤化疗科，安徽 马鞍山 243000)

近年来虽然靶向和免疫治疗在癌症治疗中不断进展，但化疗仍在癌症治疗策略中发挥重要作用，因为化疗引起的毒性会影响患者对化疗的耐受性，所以限制了化疗的有效性〔1〕；其中中性粒细胞减少是常见的并发症，研究表明65.5%的患者血液毒性分级多西他赛、阿霉素和环磷酰胺(TAC)治疗方案治疗时出现3～4级中性粒细胞减少〔2〕。此外发热性中性粒细胞减少症可危及生命，与高死亡率相关〔3〕。重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)是一种造血生长因子，可刺激粒细胞生成〔4〕；已被广泛用于预防骨髓抑制化疗的中性粒细胞减少并发症。rhG-CSF最初是作为一种短效配方研制出来的，由于短效rhG-CSF需要在化疗过程中每日服用，因此开发了长效rhG-CSF，克服了这一不便。硫培非格司亭长效是经国家药品监督管理局批准的新型长效药物〔5,6〕，由于聚乙二醇化G-CSF的性质，与短效G-CSF相比，其半衰期大大延长。目前rhG-CSF已广泛应用于临床近7年，其最常见的用途包括治疗药物诱导的中性粒细胞减少症、与化疗和放疗相关的中性粒细胞减少症、拯救发热性中性粒细胞减少症、治疗各种类型先天性中性粒细胞减少症、促进骨髓移植后中性粒细胞恢复、动员外周血祖细胞和支持治疗再生障碍性贫血〔7,8〕。本研究旨在探究硫培非格司亭长效与rhG-CSF在老年非骨髓恶性肿瘤患者中预防中性粒细胞减少的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年3月至2021年6月马鞍山市人民医院收治的112例老年非骨髓恶性肿瘤患者。根据治疗方法随机分为观察组和对照组。纳入标准：(1)经病理或细胞组织学证实患有非髓系恶性肿瘤(包括实体瘤和血液肿瘤)；(2)患者意识清醒。排除标准：(1)对硫培非格司亭、rhG-CSF过敏者；(2)严重肝、肾功能障碍者。

1.2治疗方法 观察组采用硫培非格司亭长效与rhG-CSF治疗；对照组采用硫培非格司亭长效单独治疗。患者在每个化疗周期后1～3 d内按体重(100 μg/kg)皮下注射硫培非格司亭或于每个化疗周期后2～4 d内接受2～5 μg/kg治疗。两组疗程均为4个周期。

1.3观察指标 中性粒细胞减少症发生率：3级和4级中性粒细胞减少症定义为中性粒细胞≤1.0×109/L，≤0.5×109/L；统计每个周期中性粒细胞减少症3级和4级的发生率。化疗前后中性粒细胞水平变化：于化疗后第1个周期的3、7、14、21 d时采集患者空腹静脉血，检查患者中性粒细胞水平变化。发热及抗生素使用情况：统计每个周期患者出现发热及抗生素使用情况。不良事件发生情况：统计每个周期患者骨痛及肌肉酸痛例数。

1.4统计学分析 采用SPSS20.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1倾向性评分匹配结果 匹配前，两组年龄、身高及体重差异显著(P<0.05)，见表1。经过计算倾向性评分，匹配相似评分患者后，两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 匹配前两组基线资料比较

表2 匹配后两组基线资料比较

2.2两组中性粒细胞减少症发生率比较 两组化疗前均无中性粒细胞减少情况，观察组第1、2周期出现3、4级中性粒细胞减少症少于对照组，但无统计学差异(P>0.05)；第3、4周期出现3、4级中性粒细胞减少症明显少于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组中性粒细胞减少症发生率比较(n,n=53)

2.3两组治疗前后中性粒细胞水平变化 化疗前，两组中性粒细胞水平无统计学差异(P>0.05)；化疗后3、7、14、21 d观察组明显高于对照组，且两组均在治疗后第9天达到最高值，均有统计学差异(均P<0.001)，见表4。

表4 两组化疗前后中性粒细胞水平变化

2.4两组发热及抗生素使用情况 观察组第1、2、3、4周期发热(2例、3例、6例、13例)与使用抗生素例数(1例、3例、6例、9例)少于对照组(发热：5例、12例、18例、31例；使用抗生素：2例、6例、15例、24例)，其中第2周期使用抗生素例数及第3、4周期结果均有统计学差异(P<0.05)。

2.5两组不良事件发生情况 观察组第1、2、3、4周期骨痛(1例、2例、6例、8例)及肌肉酸痛例数(0例、2例、8例、12例)少于对照组(骨痛：4例、7例、19例、24例；肌肉酸痛：3例、14例、23例、34例)，其中第2周期肌肉酸痛例数及第3、4周期结果均有统计学差异(P<0.05)。

3 讨 论

骨髓抑制化疗通常用于治疗不同的恶性肿瘤，但常伴有造血毒性并发症。化疗所致中性粒细胞减少症是骨髓抑制化疗最常见的血液毒性，可导致严重后果〔9〕。中性粒细胞是循环血液中含量丰富，在预防感染中起着至关重要的作用〔10〕。因此，化疗所致中性粒细胞减少症患者发生感染的风险很高。对于癌症患者来说，感染可能是一种危及生命的并发症，与治疗效果不理想及发病率、死亡率和医疗资源使用的显著增加有关。中性粒细胞减少常导致剂量调整或治疗中断，影响化疗疗效，因此保证足够的化疗周期和剂量非常重要。中性粒细胞计数通常用于分级中性粒细胞减少症的严重程度。骨髓抑制化疗使中性粒细胞下降，直至达到其最低点，在骨髓恢复后中性粒细胞随之上升。化疗期间中性粒细胞水平动态变化因化疗的类型、患者特点和药物的使用而异。粒细胞集落刺激因子是一种细胞因子，参与刺激中性粒细胞的增殖和生存，并促进其分化为成熟的中性粒细胞，在化疗相关的中性粒细胞减少症的预防和治疗作用中已被证实〔11〕。其减轻了接受化疗患者中性粒细胞减少症的发生率和严重程度。但由于rhG-CSF半衰期短，需要每天持续给药，给药不方便，患者的依从性较差。硫培非格司亭是一种长效聚乙二醇化rhG-CSF，具有较长的半衰期和更稳定的血浆浓度，可皮下注射，以100 μg/kg体重调节剂量或6 mg固定剂量注射〔12〕。此外，硫培非格司亭分子量高，生物稳定性强，不可能被酶催化，也不可能产生免疫原性和抗原性降低的中和抗体〔13〕。由于硫培非格司亭半衰期长，在每个化疗周期后仅需每24 h皮下给药1次，可预防中性粒细胞减少症，在整个化疗过程中可提高依从性，缩短住院时间，提高生存质量。硫培非格司亭在非小细胞肺癌和乳腺癌患者中的有效性和安全性已经被探索过。在一项Ⅱ期试验中，与非格司亭相比，硫培非格司亭在乳腺癌患者中作为中性粒细胞减少症的二级预防治疗显示出更好的临床疗效和类似安全性〔14,15〕，与本研究结果相一致。

综上，硫培非格司亭长效与rhG-CSF可很好地预防老年非骨髓恶性肿瘤患者中性粒细胞减少情况，且可减少患者的不良事件发生。