度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎16周疗效和安全性分析

李萌萌 黎静宜 刘青锋 刘友庆 李 薇

四川大学华西医院皮肤科，四川成都，610041

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种常见的慢性炎症性复发性皮肤病，且常伴发哮喘、过敏性鼻炎等多种过敏性疾病[1]。AD主要发生于儿童，全世界至少有2.3亿人患有AD[2]，中国13～14岁儿童AD患病率为10.1%～15.0%[3]。AD的发病可能与遗传易感性、环境因素及精神等多方面因素相关[4]。AD治疗目的是缓解或消除临床症状，消除诱发和/或加重因素，减少和预防复发。AD的治疗取决于疾病的严重程度。轻度患者可外用润肤剂、糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗[5]，中度至重度患者常需联合免疫抑制剂甚至生物制剂治疗[6]。随着AD发病机制研究的逐渐深入，探索其更高针对性和安全性的治疗靶点，已成为AD治疗的研发方向。度普利尤单抗(Dupilumab)是一种全人源IL-4Rα亚基单克隆抗体，临床研究表明，Dupilumab治疗可快速缓解患者瘙痒，大幅度改善患者皮疹及生活质量[7]。目前，Dupilumab在中国人群真实世界中的研究较少，本研究对18例AD患者应用Dupilumab治疗的临床资料及实验室结果进行回顾性分析，以期为Dupilumab治疗AD提供真实世界的疗效及安全性经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，经四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会批准[批准号：2022年审(665)号]，纳入2020年6月19日至2021年11月19日在四川大学华西医院皮肤科诊断为中重度AD行Dupilumab治疗的患者。纳入标准：(1)符合Williams AD诊断标准，且EASI≥7分，(2)患者或监护人签署Dupilumab治疗知情同意书，并接受随访调查。排除标准：(1)资料不全者；(2)Dupilumab治疗未满16周者。

1.2 资料收集 收集患者身高、体重、性别、年龄、发病年龄、病程、血常规、血清总IgE等资料。

1.3 AD评估工具 选择湿疹面积及严重度指数(EASI)[8]、峰值瘙痒数字评价量表(NRS)[9]评价AD患者的皮损严重程度及瘙痒情况。

1.4 Dupilumab的不良反应 Dupilumab不良反应主要包括注射部位局部反应(包括注射部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒)、单纯疱疹、结膜炎、AD皮损加重等，记录治疗过程中出现的可能相关的不良反应。

2 结果

2.1 人口学资料和基线临床、实验室资料 本研究共筛选31例患者，失访4例，根据纳入和排除标准最终纳入18例患者，男10例，女8例；年龄4～59岁，中位年龄(21.22±13.21)岁，18岁及以上11例，12～18岁2例，12岁以下5例。职业：个体经营1例，专业技术人员2例，学生11例，自由职业1例。详见表1。

表1 特应性皮炎患者的基线特征和人口学资料

2.2 Dupilumab治疗剂量与用法 12岁及以上标准剂量：首次600 mg皮下注射，之后每2周一次300 mg，12岁以下首次600 mg皮下注射，之后每月一次300 mg，12岁以下根据III期临床试验选择合适的剂量[10]。

2.3 治疗前后血清总IgE和嗜酸粒细胞变化 治疗前、治疗4周后及16周后血清总IgE和嗜酸粒细胞无明显变化。血清总IgE水平虽然在治疗后4周有下降，但无统计学意义；治疗16周后明显下降，有统计学意义(P=0.002)，详见表2。基线血清总IgE水平与年龄、BMI、病程、发病年龄无相关性，且基线EASI评分与年龄、BMI、病程、发病年龄无相关性，详见表2。血清总IgE水平与EASI评分在基线、治疗4周后、治疗16周后均无相关性，详见表2。

表2 EASI与IgE、患者基本情况的相关性

2.4 治疗前后评估 疗效评估采用EASI 50, EASI 75, EASI 90(治疗后4周及16周 EASI评分较基线下降分别>50%、>75%和>90%)。18例患者治疗4周后EASI(10.56±8.50)和NRS评分(3.5±2.75)、治疗16周后EASI(4.78±4.80)和 NRS评分(2.39±2.43)较治疗前(17.91±10.82；6.78±2.05)均明显下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)，EASI 50、EASI 75和EASI 90的达标率在治疗4周后分别为50%、16.7%、5.6%，治疗16周后分别为94%、55.6%、27.8%。见表3。

表3 AD患者基线及4周、16周治疗指标变化情况

2.5 不良反应 无严重不良事件发生。共7例患者(38.9%)出现了不良反应，但均为轻度，最常见的不良反应为鳞屑增多(主要为肉眼观察，见图1)。未见结膜炎不良反应。第一次注射后24 h内出现鳞屑增多3例(成人1例，青少年2例)，单纯疱疹1例(成人)，血小板下降1例(儿童)，患者血小板治疗前195×109/L(正常167～453×109/L)，治疗16周为156×109/L，第1周皮损加重2例(儿童)，第2次注射后皮损逐渐好转，出现面颈部红斑1例(成人)，头晕1例(成人)，毛囊炎2例(儿童)。

1a：治疗前；1b：首次注射度Dupilumab当天晚上；1c:首次注射Dupilumab单抗后3天

3 讨论

Th2相关细胞因子白细胞介素(IL)-4和IL-13在AD发病机制中占主要作用。Dupilumab是一种全人源化单克隆抗体，可以同时阻断IL-4和IL-13的作用，进而抑制2型炎症反应，是FDA和EMA批准的第一个用于治疗成人中重度AD的靶向生物制剂，于2020年6月在中国获批。临床试验证明了Dupilumab对AD患者的皮损、瘙痒及生活质量都有明显改善[7，11-13]。我们的结果证实了Dupilumab在真实世界中对中重度AD患者的有效性和安全性。

使用Dupilumab治疗成人AD的疗效国内外报道不一。我们的研究显示治疗16周后达EASI 75的比例较治疗4周后更高，EASI 75的应答速度相比国内其他研究较慢，我国刘擘等[14]的研究显示EASI 75应答百分比在前4周快速升高，而后逐渐稳定在较高比例。我们的结果显示，所有成人AD患者治疗16周后达到了EASI 50，63.6%的患者达到了EASI 75，高于临床试验SOLO1(51%)和SOLO2(44%)[11]及国外真实世界研究(一项意大利多中心研究，EASI-75 60.6%)[15]，低于Ribero等[16]的成人AD的真实世界研究(EASI 75 88%)及Nettis等[17]的研究(EASI 75 73.3%)。与BioDay注册中心研究项目结果类似，治疗16周后85.7%的患者达到了EASI 50，61.7%的患者达到了EASI 75[18]。本研究36.4%的成人AD患者达到了EASI 90，与Nettis等[17]的研究结果相似(37.5%)，高于BioDay注册中心研究项目研究(EASI 90 24.1%)[18]。

使用Dupilumab治疗儿童青少年AD的疗效国内外也存在差异。本研究青少年仅2例，其中1例效果不佳，另外1例在治疗16周后达到了EASI 50。本研究显示瘙痒NRS治疗4周后(3.5±2.75)、16周后(2.39±2.43)较治疗前(6.78±2.05)均显著改善。NRS评分降低≥4分患者比例在前4周快速上升，而后稳定在较高比例，与刘擘等[14]报道相似。Dupilumab显著改善了AD的瘙痒症状，提高了患者的生活质量[15]。

目前Dupilumab的疗效得到了很多真实世界研究的证实，但是其长期安全性并无定论。文献报道显示最常见的不良反应是结膜炎，一项mata分析[20]显示，德国真实世界研究结膜炎发生率18.4%，美国7.8%～18.8%，日本研究为36.4%。刘擘等[14]的研究发现57例患者中2例(3.5%)出现结膜炎，无明显严重不良反应。本研究未发现有结膜炎不良反应。本研究出现最多的不良反应是鳞屑增多，于首次注射后当天出现鳞屑增多，第三天消失，既往未见文献报道。出现短暂性鳞屑增多的原因不明，我们推测可能是皮肤屏障修复的过程，需要进一步实验室研究证实。实验室检查方面，本研究一例患儿治疗中出现轻度血小板减少，治疗16周后低于正常值下限，患者无相关临床症状。一项回顾性真实世界研究发现有患者治疗过程中出现血小板减少(3/149，2%)[21]，均为轻度，未进行特殊处理。其他不良反应还包括单纯疱疹、面颈部皮炎、头晕、毛囊炎，均为轻度。

总之，在我们的回顾性分析中，Dupilumab治疗中重度AD患者，在降低疾病严重程度、瘙痒方面表现出良好的疗效及较高的安全性，验证了临床试验的结果。但作为一个回顾性的单中心研究，存在先天局限；此外，研究队列规模小、随访期短，需要更大样本、更长随访时间的前瞻性研究来证实。