毛发红糠疹的治疗进展

朱慧英 杨宝琦

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

毛发红糠疹(pityriasis rubra pilaris, PRP)是一种少见的慢性炎症性、丘疹鳞屑性皮肤病，临床特征包括红棕色毛囊角化性丘疹，橙红色鳞屑性斑块，岛状正常皮肤以及掌跖角化过度，可发展为红皮病，严重影响患者生活质量[1,2]。1835年，Claudius Tarral首次描述这种疾病，1889年Besnier将其命名为毛发红糠疹，并沿用至今[2-4]。1980年Griffiths根据PRP患者的发病年龄，临床特征等将其分为5种亚型，1995年Miralles提出第6种亚型，即与HIV相关的PRP[2,4]。尽管认为经典型PRP有自发缓解趋势，但临床上PRP常显示一个长期和治疗抵抗的过程[3]。目前尚无针对PRP的治疗指南,其治疗建议主要基于临床经验、病例报告、小型病例系列及回顾性研究，包括局部治疗，光疗，系统性维A酸类药物，甲氨蝶呤，环孢素，生物制剂等。

1 局部治疗

局部治疗是PRP的基本治疗，常见的局部疗法包括润肤剂，糖皮质激素、水杨酸、维A酸类药物、钙调磷酸酶抑制剂、维生素D3衍生物等，治疗结果各不相同[1]。其中外用润肤剂进行皮肤护理是所有PRP患者治疗的基础，有助于提高皮肤的水合作用，修复皮肤屏障，缓解皮肤干燥、瘙痒症状，且安全性高，建议贯穿整个病程[4]。糖皮质激素具有抗炎作用，也常用于PRP的局部治疗，不良反应与药物效价、治疗时间和作用部位有关，应注意皮肤萎缩等风险，不宜大面积、长期使用[1,2]。5%～20%的水杨酸具有角质溶解、剥脱作用，可用于角化过度部位，并可促进其它外用药物的渗透，长时期、大面积使用有水杨酸中毒的风险[1]。维A酸类药物，如0.05%的维A酸软膏，可调节表皮的增生和分化，促进皮肤正常角化，部分患者可能出现皮肤刺激症状[2]。钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司和吡美莫司，可抑制T细胞内钙依赖性信号传导途径，减少T细胞产生促炎细胞因子，具有免疫调节作用，不良反应主要为局部刺激症状[1]。维生素D3类似物，代表药物有卡泊三醇、他卡西醇等，能抑制皮肤角质形成细胞的过度增生和诱导其分化，不良反应主要是皮肤刺激症状，应注意大量外用后血清钙上升的风险，不宜全身大面积、长期使用[1]。在一项包含100例PRP患者的病例系列中，润肤剂、糖皮质激素、水杨酸被认为是最有帮助的局部治疗[3]。局部治疗很少作为单一疗法治疗PRP,通常与物理治疗和系统治疗联合使用，难以得出单药有效率。儿科患者或病变局限者(IV型)对局部治疗反应较好，可考虑单用局部治疗[2,4]。

2 光疗

光疗是一种有效且耐受性良好的物理疗法，减少局部治疗的需要，其中窄谱UVB(NB-UVB)和补骨脂素UVA(PUVA)和UVA1光疗具有重要意义，已被广泛用于银屑病、特应性皮炎、白癜风、皮肤T细胞淋巴瘤、光敏性皮肤病和扁平苔藓等多种皮肤病[1]。治疗原理涉及抑制免疫反应、诱导细胞凋亡，抑制DNA复制，调节细胞因子浓度等[1-4]。然而，光疗对PRP的应答率仅为7.7%(1/13)～31%(17/55)[1,3]。一项病例系列中，3例患者尝试使用NB-UVB，均未成功[5]。光疗常与维A酸类药物联合，阿维A联合PUVA、窄谱UVB、UVA1已在一些文献中报道有效[1,2,4,6]。光疗的一般耐受性良好，其中NB-UVB可用于儿童和妊娠期，短期不良反应包括红斑、皮肤干燥、瘙痒、水疱等，一般可通过剂量调整和加强润肤剂使用而缓解，长期不良反应有光老化，其致癌性目前尚有争议。PRP对光疗的反应似乎是矛盾的，一方面有报道显示光疗对PRP有积极疗效，另一方面，也有报道称其有诱发或加重PRP的潜在风险，所以建议在光疗前进行相关检查[2,4]。

3 系统治疗

3.1 维A酸类药物 维A酸类药物是维生素A的衍生物，通过作用于核内维A酸(RARs)，具有抗炎、抗增殖、调节免疫等作用[1,6]。维A酸类药物被认为是PRP的一线系统性治疗，包括异维A酸、阿维A、阿维A酯、阿利维A酸等，平均8.1周起效，12～24周治疗反应明显，总体良好应答率为42%[1,2,4,6]。

异维A酸的推荐剂量为0.5～1 mg/kg·d，两篇综述报道其显著改善率分别为69.6%(16/23)和61.1%(102/167)[1,7]。

阿维A酸的推荐剂量为0.5 mg/kg·d[7]。不同文献中报道的阿维A的显著改善率差异较大，两篇综述报道其显著改善率分别为36%(27/75)和24.7%(43/174)[1,7]，两篇病例系列中则分别为50%(5/10)和46.2%(6/13)[5,8]，而另一项大型病例系列报道其良好应答率仅为19%[9]。阿维A酯与阿维A同为第二代维A酸类药物，有文献报道其显著改善率为47%(54/115)，平均19.6周起效[7]。

阿利维A酸是一种新型维A酸类药物，与其它同类药物相比，在PRP治疗方面显示更高的疗效和较低的不良反应[10-12]。推荐剂量为30 mg/d，目前有6篇文献共10例接受阿利维A酸治疗的PRP患者被报道，其中5例对阿维A无效，均给予阿利维A酸30 mg/d口服，9例患者皮肤状况显著改善，瘙痒和鳞屑在数周内(4～8周)消失，1例获得部分改善[10-15]。

维A酸类药物的不良反应主要有皮肤黏膜干燥、血脂异常、致畸、骨骺早期闭合、转氨酶升高等，育龄期妇女应注意避孕，异维A酸停药3个月内避免怀孕，阿维A停药3年内避免怀孕[1,2,7]。维A酸类药物对青少年PRP也有良好的疗效，短期使用耐受性良好[2]。

在维A酸类药物中，异维A酸和阿利维A酸似乎比阿维A更有效，且洗脱期更短，此外，考虑到阿利维A酸虽然有很好的疗效报道，但发表的病例数量有限，其疗效须谨慎解释，建议异维A酸作为PRP的一线治疗[7]。

3.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一种叶酸代谢拮抗剂，通常被视为维A酸类药物的替代或辅助治疗，可用于对维A酸类药物抵抗或禁忌的PRP患者，被建议作为PRP的二线治疗[2,4,6,7]。推荐剂量为15～25mg/w，皮下注射似乎比口服效果好，治疗4～8周可观察到改善[1,16]。有文献报道甲氨蝶呤的良好应答率为33.1%(53/160)[7]。而其他研究则报道其有更高的显著改善率(55%～71.4%)且耐受性良好[1,9,16]。目前关于甲氨蝶呤在PRP儿童中使用的数据有限[2]。常见的不良反应包括：肝毒性、骨髓抑制、感染、脱发、胃肠道紊乱、致畸[1,2]。

3.3 环孢素 环孢素是一种免疫抑制剂，可选择性抑制T细胞，无骨髓毒性，常规剂量为2.5～5 mg/kg·d[1]。可被视为PRP的一种治疗选择，因为它起效迅速(3.7周观察到治疗反应)，然而，其治疗数量少，疗效证据薄弱且不一致，安全性不佳，特别是在老年患者中，限制了其在PRP中的应用[2,7]。一篇综述回顾了30例接受环孢素治疗的PRP患者，其中大多数患者病变恶化或无明显改善[1]。另一篇综述报道其改善率仅为11.8%[7]。一项大型病例系列报道其良好应答率为27.3%，不良事件频发，超过1/2患者因此停药[9]。主要不良反应包括肾毒性、高血压、多毛，增加淋巴瘤发生率、牙龈增生等[1]。

3.4 阿普来特(Apremilast) 阿普来特通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)，增加细胞内cAMP水平，从而降低促炎因子水平(TNF、IL-17、IL-23)，达到抑制炎症反应的结果。常见的不良反应包括胃肠道不适、头痛[17-21]。我们在Pubmed检索出5篇病例报告，均对既往治疗无效，给予阿普来特4～8周明显改善，2～6个月后几乎完全清除，随访6～7个月未见复发及严重不良反应[17-21]。

4 生物制剂

PRP患者皮损中促炎固有细胞因子(TNF、IL-12、IL-23)和适应性T细胞因子(IL-17A、IL-22)的上调为靶向抑制TNF、IL-23/Th17通路治疗PRP提供了理论支持[4,23,24]。最近的研究表明IL-23/Th17通路可能在PRP的发病机制中发挥了核心作用[23]。生物制剂在PRP中的使用是一种超适应症用药，主要用于对传统药物疗效不佳的严重难治性PRP患者，通常按照银屑病治疗方案用药。生物制剂被证明在严重难治性PRP中具有快速显著疗效和良好的安全性，平均4.6周观察到治疗反应，明显清除率达50%～78%[22]。一项回顾性研究报道生物制剂单药或联合治疗难治性PRP的成功率分别为81.1%和87.5%[25]。应注意其有增加严重感染和恶性肿瘤的风险[22,24]。PRP生物制剂治疗见表1。

表1 PRP的生物制剂治疗

4.1 TNF-α抑制剂 TNF-α抑制剂是PRP中应用最广泛的一类生物制剂，包括英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗。英夫利昔单抗是迄今报道应用最多的生物制剂，显著改善率为57.1%～72%，大多在2～6周(平均3.8周)起效，最快在4周后出现完全清除[1,2,7,22]。依那西普大多在6～8周起效，显著改善率为53.3%～72.8%[1,7,22]。阿达木单抗1～6周(平均3.5周)起效，显著改善率为46.4%～61%[1,7,22]。值得注意的是一种TNF-α抑制剂治疗失败后可考虑继续选择其它同类药物[2]。结合上述三种TNF-α抑制剂的有效率、用药经验及药物成本，我们建议首选依那西普，治疗失败后可选择英夫利昔或阿达木单抗。

4.2 乌司奴单抗 乌司奴单抗是一种针对IL-12/23 p40亚基的单克隆抗体，既往报道其显著改善率为62.5%～78%，大多在2～4周起效，4～16周获得显著或完全改善[1,7,9,22,26]。伴CARD14基因突变的PRP患者常有PRP阳性家族史，发病年龄早，且通常对甲氨蝶呤、维A酸类药物、TNF-α抑制剂抵抗，但对乌司奴单抗反应良好，是这组患者的首选治疗方案[27]。Aragón-Miguel等[28]报道11例PRP患者，9例维A酸类药物无效，3例合并CARD14突变，乌司奴单抗治疗后在数天至8周内病情好转，最终均达到完全清除。5例难治性PRP给予乌司奴单抗单药治疗，4～8周迅速改善，3次注射后4例完全缓解，1例部分改善，随访13～15个月未见复发及不良反应，认为可作为一线治疗[29]。

4.3 IL-23 p19亚基抑制剂 IL-23 p19亚基抑制剂包括瑞莎珠单抗、古塞奇尤单抗和蒂尔他昔单抗。目前有6例PRP患者被报道使用瑞莎珠单抗治疗，其中4例患者在4～28周获得显著改善，16～76周完全清除，随访1年未见复发及不良反应[30-34]。3例PRP患者接受古塞奇尤单抗治疗，均在16～24周内获得显著改善，未见不良事件，后者随访9个月未见复发[35,36]。2例PRP患者被报道使用蒂尔他昔单抗治疗，均有显著疗效，分别在8周和16周获得完全缓解[37,38]。

4.4 IL-17抑制剂

4.4.1 司库奇尤单抗 司库奇尤单抗是一种IL-17A拮抗剂，近年来发现其在难治性PRP治疗中显示出快速、显著的效果。我们在PUBMED和知网检索出11篇文献共14例接受司库奇尤单抗治疗的PRP患者(11例Ⅰ型，2例Ⅱ型，1例Ⅴ型)，其中13例对阿维A抵抗，11例对甲氨蝶呤或环孢素抵抗，7例对TNF-α抑制剂抵抗，3例对乌司奴单抗抵抗，但对司库奇尤单抗显示出快速的临床反应和持续缓解，大部分患者在1～4周内红斑、脱屑、瘙痒等获得改善，4～12周内明显缓解，甲损害及掌跖角化恢复较慢，完全恢复大约需要6个月以上。司库奇尤单抗的总体反应率为92.9%(13/14)，完全清除率为71.4%(10/14)，部分改善率为21.4%(3/14)，总体耐受性良好，随访3～18个月未见复发及不良反应[39-49]。

4.4.2 依奇珠单抗 依奇珠单抗是一种针对IL-17A的人源化IgG4单克隆抗体[8]。关于依奇珠单抗治疗PRP，目前已有5个病例报告以及2项前瞻性研究发表。病例报告中的5例患者均对阿维A抵抗，2例对甲氨蝶呤抵抗，2例对TNF-α抑制剂抵抗，依奇珠单抗治疗2～12周后改善，4～24周后红斑、鳞屑几乎完全清除，随访8～12个月未见复发及严重不良事件[50-54]。两项为期24周的关于依奇珠单抗治疗严重难治性PRP的前瞻性研究显示，58.0%(7/12)和63.6%(7/11)的患者分别在6.9周和24周获得PASI-50，生活质量明显改善，未见严重不良事件[8，55]。

4.4.3 柏达鲁单抗 柏达鲁单抗是一种IL-17受体拮抗剂(IL-17RA)，由于IL-17RA由IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F和IL-17A/F共享，因此与司库奇尤单抗和依奇珠单抗相比，柏达鲁单抗不仅阻断IL-17A，还阻断IL-17C、IL-17E、IL-17F和IL-17A/F的信号转导，从而更大程度上抑制IL-17炎症通路[56]。关于柏达鲁单抗治疗PRP，目前有3篇病例报道发表(2例Ⅰ型，1例Ⅴ型)，均对既往治疗无效，柏达鲁单抗4周内明显改善，8～10周获得完全清除，随访5～6个月未见复发及不良反应[56-58]。

5 小结

PRP治疗方案的选择，应考虑患者的病情严重程度，合并疾病，既往治疗情况，心理预期及药物成本等。局部治疗应作为基础治疗，光检测耐受者可结合光疗。轻型或局限性PRP可考虑单用局部治疗，否则应联合系统治疗，维A酸类药(尤其是异维A酸)作为一线治疗，维A酸类药物联合甲氨蝶呤或环孢素作为二线治疗，考虑到生物制剂的药物成本和治疗经验，将其作为三线治疗，但随着药物成本的下降和治疗经验的增加，生物制剂将成为PRP最有前景的治疗选择。Ⅵ型PRP同时进行抗逆转录病毒治疗。对于严重难治性PRP且经济能力允许的患者，可考虑将生物制剂作为此类患者的一线治疗，大多显示快速、显著的疗效且一般耐受性良好。

6 存在问题

目前关于PRP治疗大多为病例报道或小型病例系列，证据质量不佳，未来需要更大的患者队列或前瞻性随机对照临床试验。标准的PRP严重程度评分量表以更好评估严重程度及治疗效果。另外应考虑PRP自发缓解，报告偏倚和转诊偏倚，PRP类型，既往或伴随治疗对疗效结果的影响，并需要长期随访以评判治疗方案的疗效及安全性。