沙库巴曲缬沙坦对急性失代偿性心力衰竭患者短期预后的改善作用

张小红 李俭强 李天开 李为民

心力衰竭患者确诊5年内的死亡率约高达50%，严重影响人类的预期寿命和生活质量[1-2]。心力衰竭患者住院的主要原因是发生急性失代偿性心力衰竭(ADHF)，且ADHF患者出院后3个月内再住院和死亡的风险显著增加[3]。心力衰竭的治疗策略已从抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统转向神经激素失调后的再平衡[4]。利钠肽通过调节心、肾功能进一步拮抗RAAS和交感神经系统过度激活，从而发挥心血管保护作用。沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲和缬沙坦组成的复合物。沙库巴曲能抑制脑啡肽酶降解血管活性肽，提高利钠肽水平，发挥心脏保护作用，同时也能提高血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平。缬沙坦通过选择性拮抗AngⅡ与血管紧张素受体1(AT1)结合，同时抑制醛固酮释放[5-6]。PARADIGM-HF研究表明，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低射血分数降低心力衰竭(HFrEF)患者心血管原因死亡和心力衰竭住院风险[7]。既往有研究证实沙库巴曲缬沙坦治疗ADHF具有良好的耐受性和安全性[8-9]。本研究主要比较沙库巴曲缬沙坦和培哚普利对ADHF患者短期死亡率的影响。

对象与方法

1.对象：前瞻性纳入2017年10月30日～2019年1月30日因ADHF于哈尔滨医科大学第一附属医院住院治疗的患者。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)纽约心脏病学会(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ级；(3)左心室射血分数(LVEF)≤40%；(4)N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)≥1 600 pg/ml或B型利钠肽(BNP)≥400 pg/ml;(5)收缩压≥100 mmHg；(6)估算的肾小球滤过率(eGFR)≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1(采用MDRD公式计算);(7)血钾≤5.4 mmol/L。排除标准：(1)既往使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物导致血管性水肿或其他不可接受的不良反应；(2)对沙库巴曲缬沙坦的任一成分过敏；(3)入组前1个月内发生急性心肌梗死；(4)处于围产期；(5)存在严重影响药物代谢的疾病；(6)合并其他疾病且预期寿命<6个月。本研究经哈尔滨医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)分组及治疗方法：患者血流动力学稳定后使用随机数字表按照3∶2比例分为接受沙库巴曲缬沙坦治疗(沙库巴曲缬沙坦组)和培哚普利治疗(培哚普利组)，且由主治医师确定其他优化药物治疗，包括盐皮质激素拮抗剂、利尿剂、洋地黄类药物、β受体阻滞剂等。血流动力学稳定状态定义为患者收缩压维持不低于100 mmHg且入组前的24 h内无需静脉注射利尿剂。正在接受ACEI治疗的患者在开始接受沙库巴曲缬沙坦治疗之前，需要至少36 h的ACEI洗脱期。由于NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭患者血压较低，且中国人群体重相对欧美人群偏低，本研究中沙库巴曲缬沙坦的目标剂量为每次100 mg、每日2次。沙库巴曲缬沙坦组患者接受沙库巴曲缬沙坦治疗的起始剂量为每次100 mg、每日2次。若患者存在既往使用小剂量ACEI/ARB、收缩压<110 mmHg或eGFR为30～60 ml·min-1·(1.73 m2)-1中的任何一种情况，沙库巴曲缬沙坦的起始剂量为每次50 mg、每日2次或更小剂量，3～6周逐渐滴定到目标剂量，随访6个月。培哚普利组患者接受培哚普利起始剂量为每次4 mg、每日1次，若患者无法耐受上述药物剂量，培哚普利起始剂量可低于目标剂量，3～6周逐渐滴定到目标剂量，随访6个月。如药物达不到目标剂量，则以药物的最大耐受剂量维持。两组患者均接受了ADHF其他的最佳药物治疗。

(2)随访和观察指标：通过电话和门诊复查对患者随访6个月,出院1、6个月时复查肾功能及血钾，在此期间,主治医生可根据患者的血压、肾功能、血钾情况随时调整药物剂量。主要终点为心血管原因死亡。次要终点为因心力衰竭再入院、NYHA心功能分级改善和6 min步行试验距离增加。NYHA心功能分级降低或6 min步行试验距离增加定义为心功能改善。主要不良反应事件包括低血压、血管性水肿、高钾血症(血钾≥5.5 mmol/L)、咳嗽及肾功能恶化[eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]。

结 果

1.两组患者基线资料比较：除9例患者(沙库巴曲缬沙坦组5例、培哚普利组4例)未完成研究，最终纳入125例患者，其中沙库巴曲缬沙坦组74例、培哚普利组51例。125例患者中，80例(64.0%)无ACEI或ARB治疗史，107例(85.6%)NYHA心功能Ⅳ级。沙库巴曲缬沙坦组既往使用ACEI或ARB患者比例高于培哚普利组，入组后使用利尿剂患者比例低于培哚普利组(P<0.05)，而两组患者其余基线特征比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.两组患者用药及随访情况：沙库巴曲缬沙坦组3例患者无不良反应自行停药，2例患者失访，培哚普利组4例患者失访。所有患者的中位随访时间为183天。最终沙库巴曲缬沙坦和培哚普利的使用剂量分别为(135.1±64.0)mg和(3.5±0.9)mg。

3.两组患者主要终点和次要终点发生情况比较：沙库巴曲缬沙坦组、培哚普利组心血管原因死亡患者分别为6例(8.1%)、11例(21.6%)，Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，沙库巴曲缬沙坦组患者心血管原因死亡风险较培哚普利组降低71%[风险比(HR)=0.29，95%CI0.11～0.79，P=0.016]。沙库巴曲缬沙坦组、培哚普利组因心力衰竭再入院患者分别为31例(41.9%)、25例(49.0%)，两组因心力衰竭再住院患者比例比较差异无统计学意义[率比(RR)=0.86，95%CI0.58～1.30,P=0.431]。沙库巴曲缬沙坦组、培哚普利组NYHA心功能分级增加患者分别为58例(78.4%)、29例(56.9%)，沙库巴曲缬沙坦组、培哚普利组6 min步行距离增加患者分别为59例(79.7%)、26例(51.0%)，沙库巴曲缬沙坦组NYHA心功能分级增加(RR=1.38,95%CI1.06～1.80,P=0.010)和6 min步行距离增加(RR=1.56,95%CI1.17～2.10,P=0.001)患者比例均高于培哚普利组。

4.两组患者不良反应事件发生情况比较：两组患者均未发生血管性水肿、高钾血症及肾功能恶化。培哚普利组1例(2.0%)患者发生咳嗽，1例(2.0%)患者发生低血压；沙库巴曲缬沙坦组5例(6.8%)患者发生低血压，上述不良事件均无需停止药物治疗。两组患者不良反应事件发生率比较差异无统计学意义(P=0.399)。

讨 论

本研究结果提示，沙库巴曲缬沙坦在降低ADHF患者短期心血管死亡风险方面较培哚普利更有效。此外，沙库巴曲缬沙坦显著改善ADHF患者NYHA心功能分级且增加6 min步行距离。本研究中,NYHA心功能Ⅳ级患者占85.6%，提示入组患者心功能较差。本研究中培哚普利组患者死亡率较既往研究偏高，考虑与该研究纳入患者的心功能较既往研究更差相关[7,9]。本研究为NYHA心功能Ⅳ级的ADHF住院患者使用沙库巴曲缬沙坦提供了一定的临床证据。

本研究中，沙库巴曲缬沙坦组住院期间使用利尿剂患者比例较培哚普利组减少，与既往研究结果一致[10]。本研究中两组患者均未发生严重不良反应事件，表明ADHF患者使用沙库巴曲缬沙坦具有良好的耐受性和安全性，与既往研究结果一致[9,11]。本研究中低血压的发生率较既往研究低的主要原因可能是沙库巴曲缬沙坦或培哚普利的使用剂量均较低。

PIONEER-HF试验证实，在血流动力学稳定后，启动沙库巴曲缬沙坦治疗较培哚普利进一步降低了NT-proBNP水平[9]。国内相关研究证实，ADFH患者在血流动力学稳定后使用沙库巴曲缬沙坦可进一步提高患者LVEF及降低心力衰竭再住院率[12-13]。本研究的主要终点为心血管原因死亡，随访时间长于既往研究。本研究进一步证实，在降低心血管原因死亡风险方面，沙库巴曲缬沙坦较培哚普利更有效。

表1 两组患者基线资料比较[例，(%)]

本研究中沙库巴曲缬沙坦使用的目标剂量为每次100 mg、每日2次。PARADIGM-HF研究亚组分析发现，心力衰竭患者的NYHA心功能分级与沙库巴曲缬沙坦减量相关[10]。本研究中，NYHA心功能Ⅳ级患者占85.6%，且患者的BMI低于PARADIGM-HF研究。根据PARADIGM-HF研究的事后分析，心力衰竭患者仍可明显受益于低剂量的沙库巴曲缬沙坦[14]。

总之，在改善ADHF患者的短期预后方面，沙库巴曲缬沙坦明显优于培哚普利。本研究可能为加速沙库巴曲缬沙坦在更多心力衰竭患者中的临床应用提供新的证据。本研究为单中心研究，随访时间短，存在一定的局限性，需要进行更大规模的试验进一步验证ADHF患者使用沙库巴曲缬沙坦的有效性和安全性。