氟马替尼克服BCR-ABL1 F317L突变的慢性髓性白血病一例

邹秀平 杨壮志 王雅丹 黎纬明

患者，女，44岁。因“咳嗽1个月、发现WBC计数升高5日”于2017年12月19日于华中科技大学同济医学院附属协和医院就诊。患者1个月前受凉后出现咳嗽、咳白痰,无发热、盗汗、胸闷、呼吸困难,无头昏、乏力、牙龈出血，无腹痛、腹泻。5日前在当地医院就诊发现WBC计数升高(具体数值不详),给予抗感染治疗后咳嗽好转,WBC计数无明显下降,遂来我院就诊,门诊以“WBC计数升高原因待查:慢性髓性白血病可能”收入院。既往身体健康。入院体格检查未见明显异常。入院实验室检查：血常规：WBC计数82.82×109/L(3.50～9.50×109/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，血红蛋白及PLT计数正常；骨髓细胞学考虑慢性髓性白血病(CML)-慢性期；BCR-ABL1荧光原位杂交(FISH)检测到92.0%异常信号细胞(0%)；BCR-ABL1融合基因 (P210)定量国际标准值(IS，IS BCR-ABL1/ABL1)为108.760%(0%)；腹部B超未见异常。初步诊断为CML-慢性期。2017年12月20日患者开始口服伊马替尼400 mg每日1次。2018年3月(治疗后3个月)复查IS BCR-ABL1/ABL1下降至47.570%。染色体核型分析未见异常染色体克隆。2018年7月(治疗后6个月)IS BCR-ABL1/ABL1为3.300%。BCR-ABL1 FISH检测到1.5%异常信号细胞；骨髓微小残留病灶未检测到异常髓系原始细胞。2018年10月(治疗后9个月)IS BCR-ABL1/ABL1下降至2.588%。染色体核型分析为46，XY[20]；BCR-ABL1 FISH未检测到异常信号细胞。2019年1月(治疗后12个月)IS BCR-ABL1/ABL1下降至0.220%。BCR-ABL1 FISH未检测到异常信号细胞。2019年7月(治疗后18个月)IS BCR-ABL1/ABL1下降至0.090%。2019年12月(治疗后23个月)IS BCR-ABL1/ABL1上升至11.206%。BCR-ABL1 FISH检测到2.0%异常信号细胞;骨髓流式免疫分型未见异常髓系原始细胞,未见明显异常B系幼稚细胞；骨髓细胞学结果示幼粒细胞比值偏高；ABL激酶基因突变检测结果示ABL激酶区F317L点突变。2020年1月开始患者口服氟马替尼600 mg 每日1次。2020年4月(治疗后3个月)IS BCR-ABL1/ABL1由11.200%下降至0.170%。基因检测ABL激酶区无突变。2020年7月(治疗后6个月)IS BCR-ABL1/ABL1由0.170%下降至0.020%。2020年10月(治疗后9个月)IS BCR-ABL1/ABL1为0.010%；基因检测ABL激酶区无突变。2021年1月(治疗后12个月)IS BCR-ABL1/ABL1为0.020%，2021年4月(治疗后15个月)IS BCR-ABL1/ABL1为0.011%。本例患者在服用伊马替尼期间出现的不良反应有眼睑浮肿、肌痛，为1～2级；服用氟马替尼期间出现的不良反应有口腔炎1级，持续时间短；服药期间均未出现因不良反应导致的药物剂量减少和停药。

讨 论

《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南(2020年版)》中一线治疗失败定义为3个月未达完全血液学反应(CHR)或无任何细胞遗传学反应(CyR)；6个月未达部分细胞遗传学反应(PCyR)或IS BCR-ABL1/ABL1>10%；12个月未达完全细胞遗传学反应(CCyR)或IS BCR-ABL1/ABL1>1%；任何时候丧失CHR或 CCyR或主要分子学反应(MMR)，出现伊马替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性突变或费城染色体基础上其他克隆性染色体异常[1]。相关数据显示，伊马替尼治疗新诊断CML-慢性期患者中每年有3%～4%会发生耐药[2-3]。CML耐药机制的研究始于伊马替尼临床应用早期，部分CML-进展期患者使用伊马替尼治疗有效但复发较快。2001年Gorre等[4]从11例伊马替尼耐药的进展期CML患者中分离细胞并开展分子学研究，发现ABL激酶结构域可重复检测到T315I突变。此后，90余种ABL激酶结构域点突变陆续被发现，其中包括F317L突变，且伊马替尼的主要耐药机制被确定为ABL激酶结构域突变[5]。这些突变通过干扰伊马替尼结合位点或通过稳定与伊马替尼亲和力降低的BCR-ABL1构象来干扰伊马替尼的结合[6]。

早期研究发现，通过增加伊马替尼治疗剂量可克服部分治疗失败患者的耐药性[7]，但随着耐药机制的深入研究，一系列体外突变敏感数据为我们提供了选择合适二代药物(如达沙替尼、尼洛替尼)的依据。通过对达沙替尼疗效研究发现，达沙替尼治疗E255K/V、L248V和G250E等多种ABL激酶区突变具有良好的应答率，而对F317L、Q252H、L384M和V299L的CCyR应答率较低；尼洛替尼耐药则与T315I、Y253H和E255K突变有关；体外研究结果表明，F317L对尼洛替尼具有较高的敏感性，二者均对T315I无抑制作用[8]。F317L突变患者的中位生存期与其他基因突变患者相似，其结果主要取决于CML疾病阶段及对转换治疗的反应，转换至激酶抑制活性更强的TKI可改善患者的结局[9]。

本例患者在伊马替尼治疗的第23个月出现耐药，原因为F317L突变。根据指南推荐，理论上可转换为尼洛替尼治疗，但氟马替尼、尼洛替尼均为伊马替尼的衍生物，在分子结构上氟马替尼与尼洛替尼均在伊马替尼的基础上引入一个三氟甲基，但氟马替尼三氟甲基深入疏水口袋的程度高于尼洛替尼，使得氟马替尼与ABL激酶疏水口袋的结合面积略高于尼洛替尼，因此氟马替尼与BCR-ABL1激酶的结合力更强。体外研究显示，氟马替尼对BCR-ABL1突变位点具有较高的活性，特别是对三磷酸腺苷结合区的突变位点，如V299L、F317L和F317I，且对不同表型的融合基因(P190、P230)亦具有较高的活性。此外，氟马替尼对部分BCR-ABL1突变位点较尼洛替尼表现出更高的抑制作用[10]。

氟马替尼对比伊马替尼治疗新诊断CML-慢性期Ⅲ期多中心随机对照研究显示，氟马替尼可显著降低水肿、四肢疼痛、皮疹、中性粒细胞减少、贫血和低磷血症不良事件发生率；相反，氟马替尼组腹泻、丙氨酸氨基转移酶升高的发生率较高，但大多数腹泻事件发生时间短、程度较轻(49%的发作时间<1天，62%<2天),且未导致治疗停止；肝功能指标异常亦可控[11]。

综上所述，氟马替尼治疗F317L突变的CML患者疗效显著，安全性良好。目前尚无氟马替尼治疗F317L突变的真实世界研究数据，本文报道了1例氟马替尼成功治疗伊马替尼治疗失败的F317L突变CML患者，仍需继续收集类似病例资料进行相关疗效的进一步观察。