糖尿病肾病慢性肾脏病4期患者肾脏临床及病理因素与预后的关系

于天宇 姜世敏 高红梅 邹古明 李文歌

(中日友好医院肾病科，北京 100029)

在多数发达国家，糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)已成为终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)的主要病因[1]。逐年升高的糖尿病患病率和DN的严重并发症及病死率给社会带来了沉重的负担[2-3]。在中国，DN的比例正逐年增高[4-5]。因此，减缓DN的进展是DN治疗管理中的主要目的。目前针对DN患者的临床基础治疗，如控制血糖、血压和使用肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)的抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)，有助于缓解白蛋白尿和保护肾功能，是延迟DN进展的主要方法[6]。为了研究在DN晚期常规治疗是否仍可发挥肾脏保护作用、延缓ESRD的进程，本课题组回顾分析了肾功能处于慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)4期且接受肾活体组织检查(以下简称活检)病理诊断为DN的患者。探究CKD 4期DN患者临床病理情况、治疗方法及预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2002年1月至2021年3月在中日友好医院肾病科经肾活检病理诊断为DN的患者53例，根据是否发生终点事件将患者分为稳定组(20例)和进展组(33例)。本临床研究获得本院伦理委员会批准(审批号2018-43-K32)。在肾穿刺活检前每位患者已签署知情同意书。入组标准：入院后行肾组织穿刺活检前15 mL·min-1·1.73 m-2≤估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2[根据慢性肾脏病流行病学合作研究公式(the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation, CKD-EPI)公式计算][7]；肾脏病理诊断为DN；肾脏活检肾小球数8个；仅单纯使用ACEI/ARB类药物>3个月以上；随访大于4个月。排除标准：临床资料不完整或随访信息缺失；合并其他非糖尿病肾病；年龄小于18周岁。

1.2 资料收集

收集并记录患者入院肾穿刺前的临床资料，包括年龄、性别、24 h尿蛋白定量、血肌酐、eGFR、血清白蛋白、血糖、血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、糖化血红蛋白、血压、ACEI/ARB类药物使用情况、使用降糖药物情况等。

1.3 肾组织活检病理指标

肾穿刺组织均进行光镜、免疫荧光及电镜检查。切片包含≥8个肾小球。分型依据2010年《美国肾脏病学杂志》发表的DN病理标准[8]: Ⅰ型为非特异性光镜变化，经电镜测量基底膜(glomerular basement membrane, GBM)增厚(男性GBM>430 nm，女性GBM>395 nm)；Ⅱ型为系膜增生>25%，其中Ⅱa型，系膜增生面积<毛细血管袢腔面积；Ⅱb型，系膜增生面积>毛细血管袢腔面积；Ⅲ型，结节性硬化，至少存在一个明确的K-W结节；Ⅳ型，肾小球硬化>50%。肾间质纤维化与肾小球萎缩(interstitial fibrosis and tubular atrophy, IFTA)：0～3分；肾间质炎症、小动脉玻璃样变、动脉硬化：0～2分。同时观察肾小球球性硬化比例、节段硬化比例。

1.4 终点事件及随访

主要终点事件为进入终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)或死亡。ESRD是指患者eGFR持续小于15 mL·min-1·1.73 m-2或开始透析。本研究中患者随访至2022年1月或发生终点事件。随访期间，允许ACEI/ARB类药物互换。ACEI/ARB类药物使用定义：肾组织活检后继续口服ACEI/ARB类药物。若在治疗期间出现高钾血症(血钾≥5.5 mmol/L)或急性肾功能损伤等，停用ACEI/ARB类药物治疗。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 稳定组与进展组基线特征比较

本研究纳入CKD4期的DN患者53例，其中男性36例(67.9%)，女性17例(32.1%)，中位年龄54岁。共有21例患者使用ACEI/ARB类药物，其中稳定组11例(55%)，进展组10例(30.3%)。2组均以胰岛素治疗为主控制血糖，分别为70.0%和63.6%。2组间各基线特征比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 肾组织活检前CKD4期糖尿病肾病患者临床资料比较

2.2 稳定组与进展组病理基线资料比较

53例患者中，肾小球数目中位数为24个(范围8～56个)。病理分型Ⅱb、Ⅲ及Ⅳ型例数分别为19例(35.8%)、32例(60.4%)及2例(3.8%)。将Ⅲ型和Ⅳ型较重的病理类型合并，并对2组间肾小球分期进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。IFTA、肾间质炎症、小动脉玻璃样变及动脉硬化评分方面，2组差异无统计学意义(P>0.05)。在肾间质小管血管的评分标准中，<6分的轻中度病变者，稳定组13例(占65%)，进展组19例(占57.6%)；7～9分病变较重者稳定组7例(占35%)，进展组14例(占42.4%)。详见表2。

表2 CKD4期糖尿病肾病病理基线资料

2.3 随访及预后分析

如图1A，对53例DN患者进行随访，中位随访时间为24(2.0,46.5)个月，中位肾脏生存时间为17.3(8.7,25.8)个月。为进一步研究CKD4期时RAS阻滞剂对DN患者是否还存在可能获益。将患者分为未使用和使用ACEI/ARB组，未使用组(n=32)的中位肾脏生存时间为16.5(9.6,23.5)个月，使用ACEI/ARB组(n=21)的中位肾脏生存时间为20.7(8.8,25.8)个月。未使用组和使用ACEI/ARB组的12、18、24个月肾脏累积生存率分别为56.1%、47.7%、33.5%和64.6%、57.4%、35.9%。2组间的肾脏生存曲线差异无统计学意义(Log-rankχ2=1.382，P=0.240)。出现终点事件33例(62.3%)，其中死亡5例，死亡原因为脓毒症、心力衰竭和呼吸衰竭等。未使用ACEI/ARB类药物的原因包括存在禁忌证或高钾血症等(图1B)，DN患者的病理分型主要表现为Ⅱb型(n=19)和Ⅲ型(n=32)，通过比较发现，病理分型与肾脏累积生存率差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 CKD4期糖尿病肾病患者肾脏累积生存率

2.4 影响肾脏预后结局的多因素分析

以终点事件为因变量(稳定组=0，进展组=1)，纳入年龄、三酰甘油、空腹血糖、肾小球病理分期为自变量进行多因素Cox回归分析。结果显示，血脂、空腹血糖、肾小球病理分期对肾脏预后结局的影响均无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 Cox回归分析影响CKD4期糖尿病肾病患者肾脏生存的危险因素

3 讨论

本研究对处于CKD4期且经肾穿刺活检病理明确诊断为DN的患者进行随访。共53例患者，中位随访时间为24个月，中位肾脏生存时间为17.3个月。ACEI/ARB类药物是目前针对糖尿病肾病治疗的主要药物，但对于CKD4期的DN患者继续应用ACEI/ARB类药物能否获益仍存在不小争议。

本文通过对糖尿病肾病患者进行病理结果分期及评分，发现稳定组和进展组在CKD4期时，肾小球、IFTA、肾间质炎症、小动脉玻璃样变及动脉硬化评分方面差异无统计学意义，这与之前研究[9]结果相一致。目前在国际上被广泛应用的分型标准是2010年《美国肾脏病学杂志》发表的DN病理分型[8]。后续有研究[10-11]证明DN患者分型越高、IFTA评分越高、并存在小动脉透明变性和动脉硬化则提示肾脏预后越差。但该分型标准仍存在一些局限性，未研究处于同一肾功能水平的肾脏病理改变及预后。有研究[12-14]显示，较晚期DN的肾功能减退不完全依赖于肾小球病变，其进展可能还受肾小管间质病变等因素共同决定。通过Cox回归分析及校对，发现肾小球分期和空腹血糖不能成为影响CKD4期糖尿病肾病预后的独立危险因素。这与其他研究[15]结果部分一致。

为进一步探究RAS阻滞剂治疗方面的影响，本文回顾总结持续应用ACEI/ARB类药物治疗数据，发现继续使用组比未使用组的中位肾脏生存时间延长了4.2个月，但2组间差异无统计学意义，提示继续使用ACEI/ARB药物对CKD4期DN患者延缓疾病进程的意义不大。尽管有临床试验[16]证明了通过阻断RAS系统可缓解大量蛋白尿，延缓DN的进展并降低ESRD的发生率。但这些研究的重点是糖尿病的早期阶段，而不是在中晚期DN的连续使用，可能对CKD4期人群不完全适用。一项纳入53 912例患者并使用ACEI/ARB治疗的研究[17]表明，CKD 4期患者在治疗开始1年内停用ACEI/ARB的比例为45.3%。此外，一项大型的前瞻、随机、双盲临床试验研究报告[18]显示，氯沙坦和厄贝沙坦降低了ESRD的发生率，但值得关注的是血压和病死率无差异。在本研究中，患者的肾功能较差，且肾活检时肾功能均处于CKD4期，在这一阶段，ACEI或ARB治疗效果并不理想。

该研究优点是患者在肾活检时已处于CKD4期。根据CKD4期DN患者的随访数据评估了进展至ESRD的时间，该信息可作为将来临床评估的参考，但还需要多中心、大量临床数据和病理资料来进一步确认。未来将继续在此基础上扩大病例数量，进行更加深入的探讨。

本研究显示，处于CKD4期的DN患者病理类型主要集中在Ⅱb型和Ⅲ型，不同病理分型与DN预后无明显相关性。是否继续应用ACEI/ARB类药物不能改善此类患者肾脏预后。因此，建议DN患者应早期诊断、尽早干预。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明于天宇：提出研究思路，设计、采集数据及撰写；姜世敏：采集和分析数据；高红梅、邹古明：实验、病理诊断；李文歌：总体把关。