恶性黑色素瘤应用PD-1 抑制剂治疗中的免疫性肝损伤分析

苏春梅 李雅静 徐志华 王强 付金华

恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)恶性程度极高,全球每年新发病例约20 万例,我国每年新发病例达2 万例［1］。继传统化疗、靶向、干扰素治疗后免疫治疗无论在治疗效果还是患者耐受性方面都占有极大优势,主要代表药物为PD-1 抑制剂。但是,PD-1抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时也有可能增强机体正常的免疫反应,导致免疫耐受失衡,出现免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs),irAEs 可以累及人体的任何器官,目前有接近67%接受免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗的患者都出现不同程度的irAEs［2,3］。irAEs 的发生机制尚不清楚,可能与活化的T 细胞攻击正常组织、自身抗体水平升高、炎症细胞增加和细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)异位表达引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用有关［4］。irAEs 可累及全身多个系统,如肝脏、肺、内分泌、皮肤、胃肠道等。本文对PD-1 抑制剂引起的肝损伤患者的临床特征、治疗管理情况及预后进行总结,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北京大学肿瘤医院和本院2017年4月～2021年9月接受PD-1抑制剂治疗的224 例恶性黑色素瘤患者作为研究对象。

1.2 方法 目前国内被批准用于治疗晚期恶性肿瘤的PD-1 抑制剂有6 种,进口：帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)。国产：特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Sintilimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)等。统计患者应用其中4 种品牌PD-1 抑制剂,包括：帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗。方法为：帕博利珠单抗200 mg,每3 周1 次；特瑞普利单抗240 mg,每2 周1 次；信迪利单抗200 mg,每3 周1 次；卡瑞利珠单抗200 mg,每2 周1 次。回顾性分析遵循CTCAE 4.03 标准［5］,将肝损伤分为4 级。见表1。

表1 肝损伤分级

免疫治疗相关肝毒性通常无特殊临床表现［6］,少数患者表现为发热［7］。由于缺乏特定的生物学标志物,目前主要是排除诊断。一旦发现ALT、AST、总胆红素(TBil)持续升高,应迅速排除肝损伤的其他原因：肝转移、伴随药物毒性(化疗及靶向治疗等)、基础性肝病(脂肪肝、酒精肝、病毒性肝炎等)。患者存在免疫治疗史且可排除其他病因,则考虑免疫治疗相关肝毒性的可能性大。但需警惕免疫治疗相关肝毒性与其他病因并存的可能,应结合患者病情进行综合判断［8］。完善相应的实验室检查,必要时行腹部CT 检查。腹部CT 表现取决于病变严重程度,轻度肝炎患者腹部CT可无任何异常,严重者可表现为肝肿大、肝实质密度减低、门静脉周身淋巴结肿大及门静脉水肿［2］。

2 结果

224 例恶性黑色素瘤患者中有23 例(10.3%)发生不同程度免疫性肝损伤,其中1 级9 例,2 级4 例,3 级8 例,4 级2 例,未出现严重肝衰竭致死性事件。

肝外不良反应包括肺损伤1 例(0.4%),内分泌异常(甲状腺功能异常)48 例(21.4%),皮疹4 例(1.8%),胃肠炎4 例(1.8%),肌损伤3 例(1.3%)。224 例恶性黑色素瘤患者中,女130 例(58.0%)；中位年龄为52 岁；43 例存在肝转移；111 例存在肝外转移,主要为肺、脑、骨、皮下、淋巴结；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期98 例,Ⅲ～Ⅳ期126 例；24 例有长期饮酒史；10 例合并脂肪肝,1 例合并肝硬化,8 例合并乙型病毒性肝炎；45 例有既往免疫治疗史；128 例采取联合治疗；新辅助治疗4 例,辅助治疗65 例,晚期治疗155 例；出现肝外免疫相关事件62例。23例免疫性肝损伤患者中,女15例(65.2%)；中位年龄为50 岁；疾病分期：Ⅰ～Ⅱ期3 例,Ⅲ～Ⅳ期20 例；5 例存在肝转移；15 例存在肝外转移,主要为肺、骨、皮下、淋巴结；2 例存在长期饮酒史；1 例合并脂肪肝,2 例合并乙型病毒性肝炎；1 例有既往免疫治疗史；14 例为联合治疗；新辅助治疗1 例,辅助治疗7 例,晚期治疗15 例；5 例出现肝外免疫相关事件。表明存在肝转移、长期饮酒、合并基础性肝病,接受PD-1 抑制剂治疗后易出现免疫性肝损伤。见表2。

表2 患者临床特征［n(%)］

接受PD-1 抑制剂治疗后至出现免疫性肝损伤时间为3～31 周,中位时间为9 周,平均4 次治疗剂量后,其中3 例仅接受1 次治疗。出现免疫性肝损伤患者的PFS 为7.3 个月,长于未出现免疫性肝损伤患者的4.9 个月；出现免疫性肝损伤患者的OS 为30.0 个月,长于未出现免疫性肝损伤患者的29.8 个月。

免疫性肝损伤患者治疗及管理情况见表3。23 例免疫性肝损伤通过暂停PD-1 抑制剂给予糖皮质激素治疗后肝功能均得以恢复,未出现致死性不良事件。8 例3 级肝损伤患者中,5 例永久性停用免疫治疗；3 例重新启用免疫治疗,其中1 例二次免疫治疗后出现1 级肝损伤,另2 例未出现肝损伤。2 例4 级肝损伤患者永久停用免疫治疗。23 例免疫性肝损伤平均缓解时间为5 周。3、4 级肝损伤患者共10 例,应用激素后肝功能均恢复。若激素治疗无效,多个指南建议加用吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)［7,9-11］,目前指南未推荐英夫利昔单抗用于治疗免疫性肝损伤,因为肿瘤坏死因子抑制剂可能抑制肝脏的再生能力［12］。中国临床肿瘤学会(CSCS)指南［11］认为,ICIs 相关的肝损伤预后相对较好,较少发生肝衰竭和死亡,多数患者在1～3 个月恢复至基线肝功能状态［9,13］。本文统计数据与此基本符合。有报道称其延迟不良反应可持续至服药后1 年至数年［14,15］。有研究显示,应用肾上腺糖皮质激素处理irAEs 并未降低免疫治疗的效果,但是仍不建议预防性使用糖皮质激素或免疫制剂药物［6,16,17］。

表3 23 例免疫性肝损伤患者治疗及管理情况

3 讨论

2019 年CSCO 指南建议3 级肝毒性患者可在肝功能恢复至1 级且激素减量至10 mg 泼尼松当量时重新启用免疫治疗,仅4 级需永久停药［11］。本文中8 例3 级肝损伤,其中3 例肝损伤较轻,且考虑既往免疫治疗获益,重新启用免疫治疗,其中1 例二次免疫治疗后出现1 级肝损伤,另2 例未出现肝损伤。表明重新启用免疫治疗是可行的、安全的。但此回顾性研究样本量相对较少,存在局限性。对于2 级肝损伤,各指南建议应用激素治疗的时机不同,本文中4 例2 级肝损伤患者无明显临床症状,应用保肝降酶药物治疗3 d 后复查转氨酶较前下降,逐渐恢复至正常,未应用激素治疗。因此对于2 级肝损伤患者是否直接应用激素,临床可结合具体情况考虑［12-16］。PD-1 单抗用量为标准用量,免疫性肝损伤是否与PD-1 单抗用量相关,本次研究无法体现,有待临床进一步研究。

诊断免疫性肝损伤亦可采用肝活检,依据组织病理学对肝损伤进行诊断及评估严重程度。目前为止,肝脏活检的时机尚不统一,美国国立综合癌症网络(NCCN)建议4 级可行肝脏穿刺活检［10］,美国临床肿瘤学会(ASCO) 未给出建议［6］。但一些3～4 级肝损伤患者因肝功能衰竭导致凝血功能较差,不宜进行肝脏穿刺活检［17-19］。De Martin 等［20］认为无严重组织学损害的3 级及以上肝损伤患者可选择停药观察,不建议使用激素。本文中此项检查未开展,有待临床进一步解决。

目前多种PD-1 抑制剂出现在恶性黑色素瘤的各线治疗中,作为医护工作者,提高对irAEs 的认知,知晓免疫不良反应毒性谱,临床工作中应做好预防,识别免疫相关危险因素,并做好对患者的宣教。治疗期间及治疗后做好随访工作,做好肝功能水平监测。对于发生免疫性肝损伤患者应立即采取有效的措施进行干预,做好再评估(是否继续应用),权衡利弊,提高患者用药安全性,减少因3、4 级免疫性肝损伤而终止治疗的患者人数。在以后工作中,应不断总结识别和处理的经验,让更多患者在免疫治疗中获益。

4 附病例报告

患者女,48 岁,体重43 kg,4 级肝损伤,原发不明恶性黑色素瘤Ⅳ期,肺、骨转移。既往史：无病毒性肝炎史。个人史：无饮酒史。一线替莫唑胺+甲磺酸阿帕替尼+PD-1 单抗治疗3 个周期后,出现恶心Ⅰ级、乏力Ⅰ级,巩膜及皮肤轻度黄染。化验提示：ALT 为2450 IU/L,AST 为1446 IU/L,TBil 为91.8 μmol/L,直接胆红素(DBil)为67 μmol/L,感染筛查(-)。影像检查：腹盆CT 提示无肝转移及脂肪肝。诊断为免疫性肝损伤4 级,暂停抗肿瘤治疗,应用糖皮质激素,具体：静脉输注甲强龙80 mg/d,治疗2 d,同时应用保肝降酶药物,复查转氨酶、胆红素均较前下降(仍为4 级)(ALT为1742 IU/L,AST 为629 IU/L,TBil 为58.3 μmol/L,DBil为43.9 μmol/L),继续甲强龙80 mg/d,治疗1 d,复查指标 降 至3 级(ALT 为670 IU/L,AST 为168 IU/L,TBil为33.2 μmol/L,DBil 为24.4 μmol/L),甲强龙剂量降至60 mg/d,治疗3 d,复查指标降至2 级(ALT 为250 IU/L,AST 为64 IU/L,TBil 为23 μmol/L,DBil 为16.3 μmol/L),甲强龙剂量降至40 mg/d,治疗3 d,复查指标降至1 级(ALT 为96 IU/L,AST 为38 IU/L,TBil 为17.8 μmol/L,DBil 为11.6 μmol/L)。患者恶心、乏力症状消失,巩膜及皮肤黄染消退。激素改为口服醋酸泼尼松40 mg/d并逐渐减停,维持2 个月,每次减量前复查肝功能,未出现肝功能指标反弹,肝功能完全恢复,总治疗时间为10 周。