34例性早熟临床特征分析

潘金兴

（1 福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350001；2 福建省立医院干部保健办，福建 福州 350001）

性早熟（Precocious puberty）传统定义为女孩在8岁之前，男孩在9岁之前出现第二性征表现[1]。国外研究显示美国10%白人女性、23%黑人女性7岁开始性发育；丹麦一项研究显示性早熟的发病率女性为0.2%、男性＜0.05%[2]。国内广东一项学校人群（小学1～3年级）的回顾性研究显示性早熟的发病率为4.47%（女性8.78%、男性2.58%）[3]；乐山市一项针对学龄期（6～12岁）儿童性早熟的调查研究显示性早熟的发病率约为0.45%[4]。重庆市一项关于性早熟儿童家庭影响因素及该病对患儿生活质量影响的调查显示性早熟患儿生活质量较健康组低[5]。本文旨在通过分析性早熟患儿的临床特征，提高对性早熟的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象：2016年1月至2020年12月在福建省立医院内分泌科及儿科住院并确诊性早熟的34例患儿。所有患者均知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准[编号：伦审科研弟（K2022-01-008）]。纳入标准：女孩8岁、男孩9岁以前呈现第二性征，女性表现有：乳房发育、阴毛早现、外生殖器的改变、月经来潮；男性表现有：睾丸容积增大（超过3 mL）、阴茎增长增粗、出现阴毛、腋毛及声音低沉、胡须等成年男性体态特征[6]。促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone，GnRH）刺激试验，采用静脉注射戈那瑞林（2.5 μg/kg，最大剂量100 μg），于注射前（基础值）和注射后第30、60、90、120分钟分别采血测血清促卵泡生成素（Follicle stimulating hormone，FSH）和促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）。当LH峰值＞5 U/L（免疫化学发光法）或LH/FSH峰值＞0.6～1.0，可认为性腺轴功能已启动[7]。排除标准：检查不完善。

1.2 方法 所有患儿入院后均完善血常规、尿常规、粪便常规、生化全套、甲状腺功能、FSH、LH、泌乳素、睾酮、孕酮、雌二醇、GnRH刺激试验、皮质醇、人绒毛膜促性腺激素、骨龄、乳腺彩超（女性）、妇科彩超（女性）、双侧肾上腺彩超等辅助检查。收集患儿一般情况、临床表现及上述辅助检查结果进行回顾性分析。

1.3 统计方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组的34例患儿，女性30例（88.2%），男性4例（11.8%）；平均年龄（6.29±1.80）岁，中位年龄7岁。年龄分布见图1。

图1 34例患儿年龄分布图

2.2 入组的30例女性患儿，29例（85.29%）因乳腺发育就诊，1例（2.94%）因阴道出血就诊；4例男性患儿2例因外生殖器增大就诊，2例因阴毛早现就诊。Taner分期：1期14例（41.18%）、2期17例（50.00%）、3期2例（5.88%）、4期1例（2.94%）。

2.3 入组的4例男性患儿，2例肾上腺彩超见肾上腺占位，考虑肾上腺肿瘤引起的外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）；1例视神经胶质瘤术后行GnRH刺激试验阳性，考虑继发性中枢性性早熟；1例GnRH试验阳性，其余检查无阳性发现，考虑特发性性早熟（idiopathic precocious puberty，IPP）。

2.4 入组的30例女性患儿中，4例（13.33%）考虑外周性性早熟，其中1例妇科彩超见右侧卵巢畸胎瘤；1例合并牛奶咖啡斑、高尿磷、单侧卵巢囊肿，考虑McCune-Albright综合征；1例合并肝功能异常；另外1例外周性性早熟原因不明。

2.5 入组的30例女性患儿中，26例（86.67%）考虑中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP），平均年龄（6.50±1.70）岁。Taner分期：1期11例（42.31%），2期14例（53.85%），3期1例（3.85%）。26例女性CPP患儿的辅助检查显示，血常规、尿常规、粪便常规、生化全套、皮质醇、人绒毛膜促性腺激素均未见异常，乳腺彩超均可见乳腺不同程度发育，妇科彩超可见内生殖器不同程度发育、不同程度卵泡的发育。26例女性CPP患儿中，有2例（7.69%）颅脑磁共振发现垂体囊肿，其余24例（92.31%）考虑特发性性早熟。26例女性CPP患儿中，有5例（19.23%）合并生长激素缺乏症，有1例发现甲状腺功能减退。

2.6 女性26例CPP患儿中，其中2例合并生长激素缺乏症者表现为骨龄落后，其余骨龄均表现为超前。21例无合并生长激素缺乏的患儿平均骨龄超前（1.86±1.58）岁，5例合并生长激素缺乏症的骨龄与实际年龄相差（-0.45±1.5）岁，二者之间差异有统计学意义（F=8.673，P=0.007）。

2.7 所有入组的30例女性患儿均检查性激素基础水平及做行GnRH刺激试验。其中，CPP患儿基础FSH、LH均值比PPP患儿明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；PPP患儿基础雌二醇（Estradiol，E2）均值比CPP患儿升高，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 30例女性性早熟患儿基础FSH、LH、E2比较

2.8 入组的30例女性患儿中，28例行GnRH刺激试验，2例行简易GnRH刺激试验（仅于注射前及注射后第30、60分钟抽血查FSH、LH）。4例（13.3%）结果阴性，考虑PPP，26例（86.67%）结果阳性，考虑CPP。26例CPP中，LH高峰时间分布情况为：第30分钟19例（73.08%），第60分钟7例（26.92%），第90分钟0例，第120分钟0例。

3 讨论

性早熟多见于女性，根据下丘脑-垂体-性腺轴功能是否提前分为中枢性性早熟（Central precocious puberty，CPP）和外周性性早熟（Peripheral precocious puberty，PPP），CPP也称为促性腺激素依赖性性早熟（gonadotropin dependent precocious puberty，GDPP），PPP也称为非促性腺激素依赖性性早熟（gonadotropin independent precocious puberty，GIPP）。CPP中的特发性性早熟（Idiopathic precocious puberty）是性早熟最常见的原因，多由基因与环境因素共同参与。继发性CPP的病因可能有：①中枢神经系统疾病，包括：下丘脑的肿瘤（如错构瘤或胶质瘤）、下丘脑畸形、生殖细胞瘤、其他占位性病变、先天性脑功能障碍、后天性损伤或感染等。②一些遗传性疾病也可导致CPP，如神经纤维瘤病1型、结节性硬化、Sturge-Weber综合征、甲状腺功能减退症等。PPP可能由肿瘤导致，包括：产生雄激素的卵巢或肾上腺肿瘤，睾丸间质细胞肿瘤，或产生人绒毛膜促性腺激素的肿瘤。另外先天性肾上腺皮质增生症、Mccune-Albright综合征等也可导致PPP[2]。特发性性早熟的遗传病因可能包括：Kisspeptin/Kisspeptin 受体的获得性功能突变、MKRN3基因突变或者DLK1突变[8]。本研究中入组的患者以女性为主，其中26例女性CPP患儿有2例（7.69%）可见垂体囊肿，另24例女性CPP考虑为特发性性早熟。4例女性PPP患儿1例可见卵巢畸胎瘤，1例考虑McCune-Albright综合征。

女性性早熟的病因涵盖了常见的发育变异到罕见的病理性疾病，女性性早熟变异主要有：单纯乳房早发育、单纯阴毛早现、单纯早初潮等。1～3岁女性常可见乳房早发育，可能与下丘脑-垂体-性腺轴的部分启动、雌激素干扰物暴露或遗传因素有关，多数为良性过程，小部分患者可发展为CPP[9]。本研究入组的女性病例多数以乳腺发育入院，仅1例月经初潮就诊。大约90%女性和25%～60%男性的中枢性性早熟为特发性[10-11]。与多数女孩性早熟为特发性不同，男孩性早熟更有可能是病理性的，所有中枢性性早熟男性均应完善颅脑磁共振检查[12]。本研究入组的4例男性性早熟患儿，2例以外生殖器增大就诊，2例以阴毛早现就诊；病因方面，仅1例考虑特发性性早熟，其余有2例见肾上腺占位，1例为颅内视神经胶质瘤术后。男性性早熟应提高警惕，尽早完善相关检查除外颅内占位、肾上腺、性腺肿瘤等疾病。

GnRH刺激试验是诊断中枢性性早熟的金标准。随着LH分析敏感性增加，许多中心使用随机超敏感LH水平替代GnRH刺激试验，LH大于0.2～0.3 mIU/mL则考虑CPP[13-14]。在早期CPP中，基础LH通常是青春期前的水平，单纯以基础LH可能会导致错误的诊断。台湾的一项研究显示基础LH大于0.2 IU/L对于预测GnRH刺激试验阳性的敏感性和特异性分别为70%和70%，静脉注射戈那瑞林后30 min的血清LH水平则显示出99%的敏感性和100%的特异性[15]。本研究入组的30例女性患儿中，中枢性性早熟患儿基础FSH、LH较外周性性早熟患儿明显升高，差异有统计学意义，提示在女性性早熟的诊断中，完善基础FSH、LH是必要的。部分CPP患儿LH基础水平低下，GnRH刺激试验阳性。提示基础促性腺激素水平可作为初筛检查，对于基础促性腺激素水平低下的儿童也不能完全除外CPP。入组的26例女性CPP患儿GnRH刺激试验提示LH分泌高峰出现在第30分钟有19例（73.08%），第60分钟7例（26.92%），没有1例LH高峰出现于第90分钟、120分钟，提示GnRH刺激试验可以考虑尝试简化为仅测基础及第30分钟、60分钟的LH及FSH水平，但需要更大样本的研究进一步证实。入组的26例女性CPP患儿卵巢、子宫可见不同程度的发育，卵泡可见不同程度的发育。国外研究表明，盆腔超声检查是检查性早熟女性内生殖器的可靠方法，也是评估治疗效果的有效方法，治疗时可进行定期复查其中的病理变化，包括卵泡成熟或消退，一定程度反应了卵巢功能的激活或抑制的程度[16]。

中枢性性早熟的药物治疗主要是使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），其通过竞争性抑制自身GnRH的分泌，减少促性腺激素的合成。研究表明在7岁或7岁以上开始青春期发育的女孩通常可以达到正常身高，使用GnRHa可能不会改善成年升高。虽然早发青春期和月经期可能会给父母带来压力，但随访以及定期复查可能有助于减少药物的过度使用[17]。但是也有研究显示即使年龄稍大的儿童，在8～9岁时开始治疗，最终身高也有所改善。骨成熟度和早期治疗是改善身高潜力的更好指标。当前的数据并没有明确一个继续使用药物治疗不能获益的年龄。如果骨龄仍提示较强的生长潜力，治疗对改善最终身高就有意义[18]。GnRHa需注意短期不良反应，包括过敏和局部反应、撤退性出血、潮热、抽搐等[19]。有研究表明不含咖啡因的绿茶多酚类物质对肥胖女童有改善肥胖和延缓早期性发育的作用，且无不良反应[20]。在超重或肥胖的女性性早熟患儿，GnRHa联合运动治疗可以延缓性早熟进展速度[21]。本研究的局限性为样本量相对较小，且为单中心回顾性研究。

总之，性早熟多见于女性，特发性性早熟是女性性早熟最常见的原因，而男性性早熟患儿多有病理因素，需提高警惕。基础FSH、LH水平对中枢性性早熟的诊断有意义，GnRH刺激试验是诊断中枢性性早熟的金标准。中枢性性早熟患儿GnRH刺激试验LH高峰时间为第30分钟或者60分钟，提示GnRH刺激试验可考虑简化为仅测基础及第30分钟、60分钟的LH及FSH浓度，但需更大样本研究进一步证实。中枢性性早熟的药物治疗主要使用GnRHa，并联合运动、控制体质量等治疗。