T2DM孕妇CRP、sICAM-1、25-(OH)D水平与PE发病的关系及对妊娠结局的预测价值*

马乙云，李 罡

海南省人民医院/海南医学院附属海南医院：1.检验科；2.产科，海南海口 570311

2型糖尿病(T2DM)孕妇是妊娠前已确诊为T2DM的孕妇。近年来，随着社会经济的发展及生活方式改变，我国T2DM发病率有明显上升且呈年轻化趋势，同时，随着国家三孩政策逐渐开放，T2DM孕妇人数明显增加[1-2]。相关研究已证实，T2DM是诱发子痫前期(PE)及造成不良妊娠结局的主要危险因素，而继发PE时会进一步增加不良妊娠结局的风险，形成“1+1>2”效应[3]。目前，如何早期预测T2DM孕妇的妊娠结局，并予以针对性干预是临床研究的重点课题之一。维生素D是维持机体钙平衡、免疫功能稳定等生理功能的重要物质，且近年相关研究证实，维生素D缺乏与高血压、T2DM的发生关系密切[4-5]。可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)是免疫球蛋白超家族主要成员之一，其主要趋化作用是诱导白细胞进入炎症反应部位，而炎症反应所致血管内皮及功能损伤是PE及不良妊娠结局的主要病理性基础[6]。C反应蛋白(CRP)是临床评估机体炎症反应的常用、主要参考指标[7]。本研究以CRP、sICAM-1、25羟维生素D[25-(OH)D]对评估T2DM孕妇妊娠结局是否具有指导价值进行探讨，为临床完善相关诊疗机制提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年12月海南省人民医院收治的148例T2DM孕妇作为研究对象，年龄20～38岁，平均(28.97±3.53)岁。根据是否发生PE[8]分为无PE组(129例)和PE组(19例)。纳入标准：妊娠前确诊为T2DM[9]；血糖稳定：空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<8.5 mmol/L；入组前无血压升高的相关表现；孕14周前建档，孕期可规律产前检查。排除标准：存在甲状腺、甲状旁腺、心肝肾功能缺陷等其他妊娠合并症者；存在精神及心理疾病者；胎儿畸形者；多胎者。本研究经海南省人民医院医学伦理委员会审批通过，孕妇、家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法 (1)采用自制的一般资料调查问卷调查孕妇的一般资料，包括民族、年龄、体质量指数、孕次、产次、T2DM病程、饮食习惯、家族PE病史、前次妊娠PE病史、吸烟史等。(2)相关生化指标检测：孕20周时采用非抗凝真空管采集早晨空腹肘静脉血4 mL，离心15 min(半径8 cm，转速3 500 r/min)，采集上层血清，采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪通过免疫透射比浊试剂盒检测CRP水平；采用莱恩德LD-SY96S酶联免疫分析仪通过酶联免疫试剂盒检测sICAM-1水平；采用乐普LEPU Fluo-1800荧光免疫层析分析仪通过荧光免疫层析法试剂盒检测25-(OH)D水平；采用法国梅里埃VIDAS全自动免疫荧光分析仪通过电化学发光法试剂盒检测胎盘生长因子(PLGF)水平；采用美国杜邦DADE DIMENSION-RXL全自动葡萄糖氧化酶生化分析仪通过葡萄糖氧化酶试剂盒检测FPG、2 h PG水平；采用美国GEAKTAexplorer100自动层析仪检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平。所用试剂及试剂盒均为仪器配套提供。操作均由相同资深检验科技师参照试剂盒说明书步骤规范完成。

2 结 果

2.1两组孕妇一般资料及血清生化指标水平比较 两组孕妇年龄、民族、体质量指数、孕次、产次、T2DM病程、饮食习惯、家族PE病史、HbA1c、FPG、2 hPG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组孕妇前次妊娠PE病史、吸烟史、CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、平均动脉压(MAP)比较水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组孕妇一般资料及血清生化指标水平比较或n(%)]

组别n饮食习惯素食肉食均衡家族PE病史有无前次妊娠PE病史有无吸烟史有无PE组195(26.32)4(21.05)10(52.63)2(10.53)17(89.47)3(15.79)16(84.21)4(21.05)15(78.95)无PE组12945(34.88)26(20.16)58(44.96)4(3.10)125(69.90)1(0.78)128(99.22)2(1.55)127(98.45)t/χ20.579---P0.7490.1710.0070.003

注：-表示采用Fisher确切概率法计算，无χ2值。

2.2PE影响因素的多因素Logistic回归分析 将2.1中差异有统计学意义的项目作为自变量，以是否发生PE作为因变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，校正前次妊娠PE病史、吸烟史混杂因素后，CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、MAP仍与PE的发生有关(P<0.05)，见表2。是否发生PE：未发生=0，发生=1；前次妊娠PE病史：无=0，有=1；吸烟史：无=0，有=1；CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、MAP均为具体值。

表2 PE影响因素的多因素Logistic回归分析

2.3不同妊娠结局孕妇血清生化指标水平比较 随访至流产或分娩，无脱落者，有效随访148例。PE组发生不良妊娠结局9例，流产4例，胎儿宫内生长迟缓2例，早产2例，低体质量儿3例，胎儿窘迫1例，新生儿窒息2例。无PE组发生不良妊娠结局23例，流产1例，胎儿宫内生长迟缓2例，早产4例，低体质量儿4例，胎儿窘迫2例，新生儿窒息8例，难产3例。PE组不良妊娠结局发生率[47.37%(9/19)]高于无PE组[17.83%(23/129)]，差异有统计学意义(χ2=6.873，P=0.009)。不良妊娠结局孕妇血清CRP、sICAM-1水平高于良好妊娠结局孕妇，血清25-(OH)D水平低于良好妊娠结局孕妇，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同妊娠结局孕妇血清生化指标水平比较

2.4预测妊娠结局的ROC曲线分析 将不良妊娠结局孕妇数据作为阳性数据，良好妊娠结局孕妇数据作为阴性数据，绘制预测不良妊娠结局的ROC曲线，结果显示，CRP、sICAM-1、25-(OH)D联合检测预测不良妊娠结局的曲线下面积(AUC)，最大为0.899。见图1、表4。

图1 预测妊娠结局的ROC曲线

表4 预测妊娠结局的ROC曲线分析

3 讨 论

流行病学调查数据显示，T2DM孕妇并发PE的发生率为10%～15%[10]。T2DM孕妇易出现胎儿宫内生长迟缓、早产、难产等，而且并发PE时病情更加严重，危害母婴健康。因此，如何加强T2DM孕妇病情监测及完善不良妊娠结局风险评价机制是当前急需解决的问题之一。

近年来，有关妊娠期糖尿病孕妇并发PE的研究较多，学者陈志英等[11]提出，体质量指数、FPG是并发PE的危险因素；邱瑞莹等[12]研究表明，年龄是并发PE的危险因素，产次是保护因素，未发现并发PE风险与体质量指数及吸烟等不良生活习惯有关。本研究结果显示，无PE及PE孕妇间产次、体质量指数、T2DM病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，前次妊娠PE病史、吸烟史比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，与上述研究存在一定差异，提示T2DM孕妇并发PE可能是非单一因素作用的结果。但上述因素均会直接或间接影响机体内环境稳定，因此，从内环境稳定性层面入手或可为临床完善相关预警机制提供新视角。维生素D是脂溶性维生素，其在机体内具有多种生理功效。25-(OH)D是维生素D的主要形态，WALENTOWICZ-SADLECKA等[13]对1 206例孕妇研究发现，维生素D缺乏率约为85.66%，且发生PE者血清25-(OH)D水平降低更明显。本研究发现，PE组孕妇血清25-(OH)D水平低于无PE组，差异有统计学意义(P<0.05)，分析原因可能是因为维生素D可促进机体对钙的吸收及利用，而机体一旦发生维生素D缺乏造成钙利用率降低，可直接引起血管内皮细胞功能紊乱，使其不仅易出现动脉硬化，而且还会直接造成血管收缩功能障碍，继而诱发PE[14]；另外，维生素D具有抑制肾素活性作用，肾素活性增加是诱发血压升高的主要因素，而维生素D缺乏可致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，加剧动脉血管收缩，使血压升高[15]。因此，血清25-(OH)D水平变化或与PE的发生和发展有关。

CRP是临床评估机体炎症反应的主要指标，其水平变化与血管内皮功能障碍及炎性损伤等密切相关。相关研究表明，有前次妊娠PE病史的孕妇体内CRP等炎症因子水平升高，表现为PE的易感性[16]。本研究PE组孕妇血清CRP水平高于无PE组，且前次妊娠PE病史孕妇占比达15.79%，与上述研究结论近似。黏附分子是一种免疫性炎症因子，其生成情况主要反映内皮细胞活性状态。有研究发现，在代谢性疾病、炎症性疾病等多种疾病中存在循环系统sICAM-1水平升高现象[17]。本研究发现，PE孕妇血清sICAM-1水平变化趋势与CRP水平一致，均表现为升高的趋势，由此提示二者或共同参与PE的发生和发展过程，分析原因主要是因为CRP、sICAM-1均与炎症反应有关，当二者水平升高时可加重血管内皮损伤而影响其正常舒缩功能，继而引起血压升高等一系列病理生理改变[18-19]。进一步采用多因素Logistic回归分析校正前次妊娠PE病史、吸烟史混杂因素后，CRP、sICAM-1、25-(OH)D均与PE的发生有关(P<0.05)，客观说明上述因子是PE发生的相关因素。临床研究已证实，PE的发生和发展是多因素、多过程作用的结果，如PLGF、MAP均可为临床早期预测预防PE提供一定的参考[20-21]。尽管本研究也发现PLGF、MAP与PE的发生有关，但目前在预测妊娠结局方面，尚无特别有效、可靠的预警方案，而如何完善预警机制，提高预警准确性，仍是当前研究的热点课题之一。

本研究发现，不同妊娠结局孕妇血清CRP、sICAM-1、25-(OH)D水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，此机制可能是三者水平异常时可加剧、加重血管功能障碍，造成胎盘、胎儿血液供给异常，影响胎儿正常生长发育，表现为胎儿宫内生长迟缓、流产等。ROC曲线分析结果显示，CRP、sICAM-1、25-(OH)D联合检测预测不良妊娠结局的AUC(0.899)最大，其对应的灵敏度为81.25%，特异度为96.55%，提示上述生化指标联合检测对预测T2DM孕妇妊娠结局具有较高价值，便于指导临床实施干预策略。不良妊娠结局的发生是多因素、多过程作用的结果，本研究对CRP、sICAM-1、25-(OH)D联合检测预测妊娠结局的价值进行探讨，PE组与无PE组标本量差距较大可能会影响研究结果的稳定性，所得结论仍需后期进一步验证。

综上所述，T2DM孕妇并发PE可能是多因素互相影响、共同作用的结果，CRP、sICAM-1、25-(OH)D可作为临床评估PE发生及不良妊娠结局的参考指标，便于临床早发现、早干预。