联合免疫疗法会是乙肝治愈的新希望吗？

文 赵宇迪 黄明星（中山大学附属第五医院 感染科）

乙肝病毒目前的治疗方法主要是直接的抗病毒治疗，但是针对病毒本身的治疗就像外来的雇佣兵，对血清里的病毒清除率比较高，但是对细胞内特别是乙肝病毒的cccDNA效果较差，这也是通常治疗后乙肝复发的原因之一。而有没有一种方法可以激活体内原有的“士兵”，通过这些机体自有的“免疫军团”来长期监控并且消灭病毒，免疫治疗方法的概念由此而生。

与很多急性传染病不同，大多数的乙肝感染主要是慢性感染，这主要和我们机体的“士兵”——免疫系统的功能异常有关。乙肝病毒有自己特殊的伪装能力，可以逃避机体免疫系统的“追杀”，除此之外，还会使机体特异性适应性t细胞产生耗竭，降低免疫系统对于感染乙肝病毒肝细胞的细胞杀伤能力。而免疫疗法则是针对功能失调的免疫系统，通过乙型肝炎病毒特异性免疫反应的恢复，诱导新的乙型肝炎病毒免疫反应，并诱导有效的 t 细胞反应。

目前针对乙肝的免疫学疗法主要为两种，从两个不同的方向针对免疫系统。

1.模式识别受体（PRRs）激动剂

模式识别受体（PRRs）在人体自身免疫系统扮演着重要的角色，它可以识别微生物的病原相关分子模式（PAMPs）进而产生一系列的免疫反应，可以说，他就是人体免疫军团中的“哨兵”，通过激活PRRs可以加强机体免疫系统的免疫反应，激活其针对病毒的特异性免疫反应。

目前的研究中的PRRs激动剂主要包括Toll 样受体的TLR-7配体GS-9620和TLR-8配体GS-9688、胸腺素α1 (Tα1)、载脂蛋白B 编辑酶催化多肽类似物3(APOBEC3)。其中GS-9620和GS-9688在动物模型中取得不错的HBsAg和HBV DNA抑制能力，但是在临床试验中的效果并不明显，胸腺素α1则是在与恩替卡韦联用的临床试验中在抑制CHB 患者的肝细胞性肝癌（HCC）发展方面比单用恩替卡韦有更好的疗效。而关于APOBEC3的研究虽然还未进入临床阶段，但最近的研究表明它可以导致 cccDNA 降解，在未来治疗乙肝过程中或许会发挥不错的作用。

2.免疫检查点抑制剂

免疫细胞有“自律机制”，会产生抑制自身的蛋白小分子，防止免疫过激，对机体自身细胞产生负面影响，但是，由于肝脏内的免疫细胞长期处于疲劳状态，这种自我保护机制会使得感染的肝细胞逃脱免疫系统的监控。所以通过抑制这种免疫细胞的“自律作用”可以加强免疫系统特异性识别乙肝病毒感染的细胞及其灭杀的功能。目前关于免疫检查点抑制剂的研究中，抗pd-l1单克隆抗体（MEDI2790) 在HBeAg 阳性患者的治疗中增强了hbv 特异性 t 细胞反应，CTLA-4受体阻滞剂 Ipilimumab在治疗晚期黑色素瘤同时降低了肝炎病毒的载量。

根除 HBV 感染的可能方案有很多，虽然免疫治疗的研究仍处于临床试验或者更早的阶段，但是已经让我们看到治愈乙肝的希望。将针对病毒本身（DAAs）的药物与免疫治疗相结合，可能是达到功能性治愈的最合理途径。许多不同药物的试验正在进行，希望能取得令人鼓舞的结果。