左维泽：抗结核药相关药物性肝损伤

本刊记者：陈词

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左维泽：主任医师、硕士研究生导师，石河子大学医学院第一附属医院感染性疾病科主任，传染病学教研室主任，中华医学会感染病学分会、肝病学分会全国委员，新疆生产建设兵团医学会感染病分会主任委员，新疆医学会结核病分会副主任委员。

记者问：请您为我们简单介绍一下什么是抗结核药相关性肝损伤？

左维泽主任：抗结核药相关性肝损伤是药物性肝损伤的一种，是指在使用抗结核药物治疗结核感染的过程中出现的肝功能受损。导致肝损伤的原因可能是药物或其代谢产物直接引起肝细胞毒性损伤，也可能是患者对药物及其代谢产物发生严重过敏反应引起肝细胞损伤。目前，抗结核药相关性肝损伤的发病机制尚不明确，现有的研究显示：遗传、代谢、免疫、营养等多重因素均参与其中，与其他药物引起的肝损伤在发病机制上并没有显著区别。

记者问：抗结核药相关性肝损伤的患者都有哪些不适症状？是否具有某种区别于其他肝损伤的特异性临床表现？

左维泽主任：很遗憾，临床上并没有观察到抗结核药相关性肝损伤的患者出现区别于其他肝损伤的特异性临床表现。抗结核药相关性肝损伤的患者可以表现为无任何主观上的不适，仅仅是在定期随诊时被发现血清转氨酶异常升高；也可出现食欲减退、恶心、厌油、腹胀，进食减少，小便颜色发黄等典型肝炎样表现；甚至可能出现急性的肝功能衰竭；与这些临床症状相伴的是血清转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素不同程度的升高及凝血功能的改变；这些症状多发生在使用抗结核药物治疗的前3个月，抗结核药相关肝损伤的发病高峰期常出现在抗结核治疗初期（抗结核治疗的前两周）或强化抗结核即将结束时（抗结核治疗持续2个月左右）；那些在强化抗结核期耐受良好、肝功能持续维持在正常水平的患者，巩固抗结核期极少会发生药物性肝损伤。

记者问：对于结核病患者，在抗结核治疗过程中发生抗结核药相关肝损伤会产生哪些不良后果？

左维泽主任：抗结核药物通过杀灭患者体内活动增殖期的结核分枝杆菌或抑制休眠期的结核菌复苏增殖的方式来帮助结核菌感染者恢复健康。作为人体中最大的消化器官，肝脏是大多数药物的代谢场所，在抗结核治疗过程中一旦出现转氨酶异常，即意味着患者对抗结核药物或其代谢产物过敏或出现代谢、排泄障碍，部分患者可在4周左右的时间内逐渐适应，依靠自身代偿调节，将转氨酶等生化指标恢复至正常水平；但部分患者会逐渐加重甚至出现肝功能衰竭，因此，在抗结核治疗过程中发生抗结核药相关肝损伤通常导致抗结核治疗被迫中断、结核感染失控及相关不良后果。

我国是世界第一人口大国，也是全球结核病高负担国家之一，年新发结核病患者超过80万，并且面临着结核病诊断不充分、抗结核治疗不充分（确诊结核病的患者中抗结核治疗率低于90%）、抗结核治疗成功率逐年降低（低于80%）的尴尬现状，结核防控的任务艰巨，而抗结核药相关肝损伤是抗结核中断、抗结核治疗失败、细菌耐药的重要因素，进一步拖累了抗结核治疗成功率。

记者问：在临床实践中，抗结核药相关肝损伤的发生是普遍的还是罕见的，抗结核治疗过程中发生抗结核药相关肝损伤的概率有多少？

左维泽主任：临床实践中，抗结核药相关肝损伤属于常见病例，但其发病不能用普遍或罕见来描述。社会经济状况、病毒性肝炎流行情况、卫生保健水平等多重因素对抗结核药相关肝损伤的发病产生影响。

不同国家、不同地区的报告率存在较大差异，简单概述，经济发达、医疗保障水平高、病毒性肝炎流行率低的国家或地区结核病、抗结核药相关肝损伤的发病率均显著低于经济欠发达、医疗保障水平低、病毒性肝炎流行率高的国家或地区。作为人口总量世界第一的发展中国家，我国面临的现状是病毒性肝炎中高水平流行、结核病高负担，因此，抗结核药相关肝损伤的发病率显著高于美欧，约为9.5%-10.6%之间。

记者问：同样是结核病患者，同样的抗结核治疗方案，为什么有的患者平安度过整个抗结核周期，顺利康复，而有的患者出现抗结核药相关肝损伤，被迫中断了抗结核治疗，病情迁延进展，结局迥异的两类患者究竟存在哪些差异？

左维泽主任：目前，关于抗结核药相关肝损伤的发病机制还不清楚，大量的临床观察和文献报告显示：高龄、酗酒、合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病、营养不良以及同时感染人类免疫缺陷病毒是导致抗结核药相关肝损伤的高危因素。临床实践中，发生抗结核药相关肝损伤的患者常并存一种以上甚至多种高危因素，因此，在抗结核治疗前充分评估患者，对患者存在的高危因素进行提前或持续性有效干预，有助于降低抗结核药相关肝损伤的发生风险。

记者问：抗结核药相关肝损伤应该怎样治疗？有哪些指导性原则？

左维泽主任：抗结核药相关肝损伤在现阶段没有特效治疗；与其他的药物性肝损伤的治疗类似，临床处理一般分为以下三个流程：一是立即停用导致肝损伤的药物或可疑药物，如吡嗪酰胺、异烟肼；二是安排患者休息，给予充足的营养支持，保证能量供给、维持好水电解质平衡；三是护肝对症治疗，根据患者肝损伤特点给予相应的降酶、抗炎、改善肝细胞功能、稳定肝细胞膜、退黄等药物对症支持，对于重症患者，尽早使用人工肝、持续血液净化技术，必要时实施肝移植。治疗方案的制定原则是：要尽量做好护肝治疗与抗结核治疗的平衡，既能及时纠正肝功能异常、逆转肝功能损伤，也能及时调整抗结核方案，保证患者抗结核治疗的顺利完成，有助于提高抗结核治疗的完成率、治愈率，降低耐药结核病的发生风险。

记者问：抗结核药相关肝损伤患者的预后怎样？如何预防其发生？

左维泽主任：从肝损伤的恢复这个角度来看，抗结核药相关肝损伤的患者大多预后良好，停用抗结核药物后大约95%的患者肝组织损伤可自行改善甚至痊愈，表现为一过性急性肝损伤；仅有极少数患者进展为急性肝衰竭，预后较差，病死率在10%-50%之间，对于需要肝移植的患者，移植后1年生存率也仅为50%；也有少部分患者会发展成慢性肝炎，但其预后要好于组织学类型与其类似的非药物性慢性肝损伤，如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎。这一小部分患者需要临床大夫格外重视并在诊疗过程中足够谨慎、细心。

高龄、酗酒、合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病、营养不良以及同时感染人类免疫缺陷病毒是导致抗结核药相关肝损伤的高危因素，这些认识已是业内共识，因此，针对高危因素采取有效的预防措施可以减少抗结核药相关肝损伤的发生。在制定抗结核治疗方案前，主治医师应当详细调查患者的既往病史，特别是用药史、药敏史、饮酒史、肝病史；同时，全面细致地评估患者的肝肾功能状态、营养状态，完成HBV、HCV、HIV等共感染病原学筛查，条件允许的情况下，最好同时完善AIH、PBC、PSC的筛查工作；对于存在高危因素的患者，设计抗结核方案时尽量少用、慎用、避免联用肝损伤发生频率高的抗结核药物，尽可能避免同时合用其他会对肝脏产生损害的药物（如化疗药、抗癫痫药、唑类抗真菌药等）；对于合并慢性肝病的患者，在实施抗结核治疗前，应采取有效的措施将肝病持续控制在稳定水平；开始抗结核治疗后要与患者保持联系，务必保证患者遵嘱随访，配合医师做好肝脏生化指标监测。大多数抗结核药相关肝损伤患者的发病时间集中在抗结核治疗的强化期，因此，前两个月的肝脏生化指标监测与随访非常重要，存在高危因素的患者建议每周检测1次肝功能，没有高危因素的患者可每月检测1次－2次肝功能，出现肝损害可疑症状时及时检测，且至少1周复检1次，一旦确诊抗结核药相关肝损伤，立即给予护肝治疗同时对抗结核治疗方案作出调整；若患者出现转氨酶异常，但达不到抗结核药相关肝损伤诊断标准，为保证抗结核治疗的有效实施与患者的身体健康，可与患者沟通，提前进行护肝治疗，同时调整吡嗪酰胺、异烟肼等可能导致肝损伤药物的使用剂量；若中断抗结核治疗会对患者的健康产生严重损害，也可考虑在抗结核治疗的全程给予预防性的护肝治疗，同时做好肝功能监测与随访。