二茂铁甲胺的合成研究*

于 雪，柯 苗，徐小娜

（咸阳职业技术学院 医药化工学院，陕西 咸阳 712000）

二茂铁是一种具有特殊结构的重要芳香金属有机化合物[1]。二茂铁衍生物结构特殊、种类繁多、性能优异，因而被广泛地应用于各个领域。例如在航天工业领域，二茂铁衍生物被用作固体推进剂燃料催化剂[2-4]，在材料领域被用作液晶材料[5,6]，在不对称催化领域可以作为手性配体被应用于各种不对称催化反应体系[7-10]，尤其是在医药研发领域，二茂铁衍生物表现出良好的抑菌、消炎、抗肿瘤等生物活性[11-13]，二茂铁衍生物也可以作为药物载体[14]。因此，近年来，二茂铁衍生物的合成及活性研究得到了广泛的关注[15-17]。二茂铁甲胺作为一种结构特殊的二茂铁衍生物，由于其结构中含有可衍生化的氨基，因而可以发生不同的化学反应，从而可以用于构建多种结构复杂的二茂铁衍生物。

为了研究二茂铁甲胺新法合成，本研究以邻苯二甲酰亚胺为原料，首先和甲醛发生Mannich氨甲基化反应得到N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺（3），然后在BF3催化下与二茂铁发生傅-克烷基化反应，得到2-二茂铁基异吲哚啉-1,3-二酮（4），最后在水合肼作用下，发生肼解反应得到目标化合物二茂铁甲胺（1），产物结构通过波谱方法表征。并研究确定合成中间体（4）及产物（1）的适宜条件，为二茂铁甲胺的合成提供一种可行的方法。

1 实验部分

1.1 原料与仪器

邻苯二甲酰亚胺（2）、二茂铁（Ferrocene）、甲醛溶液（40%的水溶液）、三氟化硼乙醚溶液（98%）、肼（35%水溶液），阿拉丁试剂有限公司；柱层析硅胶（300～400目，青岛海洋化工厂）；其它所用试剂均为市售分析纯。

AV400型核磁共振仪（CDCl3或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，德国Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源，美国Waters公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 二茂铁甲胺的合成路线

图1 二茂铁甲胺（1）的合成路线Fig.1 Synthetic route of ferrocenyl methylamine（1）

1.2.2 N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺（3）的合成 按照文献方法[18]，将8.0g（54.4mmol）邻苯二甲酰亚胺（2）加入16mL水中，再加入40%的甲醛溶液（6.4mL），搅拌回流0.5h，反应液由混浊变澄清，继续搅拌回流3.5h，反应体系自然冷却至室温，静置过夜，析出大量白色片状晶体，减压抽滤，滤饼经水洗、真空干燥得到白色固体8.9g，收率92.4%。ESI-MS[M+1]+m/z 178.08。

1.2.3 2-二茂铁基异吲哚啉-1,3-二酮（4）的合成 将N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺（3）3.54g（20.0mmol）、4.09g（22.0mmol）二茂铁加入无水二氧六环（50mL）中，室温搅拌下滴加BF3乙醚溶液（12mL），滴加完毕后回流反应8h，TLC监控反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，然后饱和食盐水（60mL），再用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机相后用无水Na2SO4干燥、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化（V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1），得到黄色固体5.1g，收率74.8%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.81（dd,J=5.4,3.1Hz,2H）,7.68（dd,J=5.5,3.0Hz,2H）,4.61（s,2H）,4.38～4.34（m,2H）,4.19（s,5H）,4.11～4.09（m,2H）。ESI-MS[M+1]+m/z 346.13。

1.2.4 二茂铁甲胺（1）的合成 将3.45g（10.0mmol）2-二茂铁基异吲哚啉-1,3-二酮（4）加入乙醇（40mL）中，再加入35%的水合肼（20mL），在100℃下反应3h，自然冷却至室温，然后在0℃下静置过夜，反应体系减压抽滤，滤液减压浓缩后加入饱和食盐水稀释，再用二氯甲烷（40mL×3）萃取，有机相经无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到黄色固体1.48g，收率71.3%。1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ4.37（s,2H）,4.22（s,5H）,3.75（s,2H）,3.54（br,2H）。ESI-MS[M+1]+m/z 207.06。

2 结果与讨论

2.1 合成中间体（4）的影响因素

在催化剂的作用下产生的烷基碳正离子作为亲电试剂被芳环进攻，然后失去一个质子生成烷基芳香化合物。二茂铁与N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺（中间体3）发生傅-克烷基化反应制备2-二茂铁基异吲哚啉-1,3-二酮（中间体4），反应中物料比和催化剂种类对中间体4收率具有重要影响。

2.1.1 物料比对中间体（4）收率的影响 二茂铁与N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺（中间体3）发生傅-克烷基化反应制备2-二茂铁基异吲哚啉-1,3-二酮（中间体4），反应中物料比即n二茂铁∶n中间体3对中间体4收率具有重要影响，考虑到原料成本和后处理难易程度，选择二茂铁过量，考察结果见表1。

表1 物料比对中间体（4）收率的影响Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of intermediate（4）

由表1可知，当物料比为n二茂铁∶n中间体3=1.0∶1时，TLC（薄层层析色谱）显示中间体3不能完全反应，中间体4收率为68.3%。增加二茂铁用量，当物料比为1.1∶1时，中间体4收率增加到74.8%，TLC显示中间体3完全反应。继续增加二茂铁用量，中间体4收率没有明显变化，所以选择适宜的物料比n二茂铁∶n中间体3=1.1∶1。

2.1.2 催化剂种类对中间体（4）收率的影响 傅-克烷基化反应中常用的催化剂是路易斯酸（例如AlCl3、BF3等）或质子酸（H2SO4、H3PO4、HCl等）。二茂铁与N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺（中间体3）发生傅-克烷基化反应制备2-二茂铁基异吲哚啉-1,3-二酮（中间体4），考察了5种常用催化剂（浓H2SO4、浓HCl、浓H3PO4、AlCl3和BF3）对中间体（4）收率的影响，结果见表2。

表2 催化剂种类对中间体（4）收率的影响Tab.2 Effect of catalyst types on the yield of intermediate（4）

由表2可知，该傅-克烷基化反应在质子酸（浓H2SO4、浓HCl、浓H3PO4）催化下，中间体（4）收率均低于30%；而在路易斯酸（AlCl3、BF3）催化下，中间体（4）收率较高，其中，在BF3催化下，收率达到74.8%。所以，确定适宜的催化剂为BF3。

2.2 合成产物（1）的影响因素

2-二茂铁基异吲哚啉-1,3-二酮（4）在水合肼作用下合成二茂铁甲胺（1），反应过程中，反应溶剂、反应温度及反应时间对产物（1）收率具有重要影响。

2.2.1 反应溶剂对产物（1）收率的影响2-二茂铁基异吲哚啉-1,3-二酮（4）在水合肼作用下发生肼解反应得到目标化合物二茂铁甲胺（1），按照1.2.4项条件，考察反应溶剂对产物（1）收率的影响，结果见表3。

表3 溶剂种类对产物（1）收率的影响Tab.3 Effect of solvent type on the yield of product（1）

由表3可知，首先，在保证水合肼过量的情况下，筛选3种反应溶剂（甲醇、乙醇、二氧六环），发现产物收率均较低，而当以水合肼为反应溶剂时，产物收率显著增加，达到71.3%。所以确定反应溶剂为水合肼。

2.2.2 反应温度及时间对产物（1）收率的影响 按照1.2.4的反应条件，考察反应温度和反应时间对产物（1）收率的影响，结果见表4。

表4 反应温度和时间对产物（1）收率的影响Tab.4 Effect of reaction temperature and times on the yield of product（1）

由表4可知，首先，固定反应时间为3h，考察5个反应温度（25、50、75、100℃、回流）发现，反应温度为25℃时，TLC显示产物微量（未纯化计算收率），当反应温度升高到体系100℃时，收率达到最高71.3%，继续增加反应温度达到回流，产物收率没有明显变化。然后固定反应温度为100℃，考察反应时间，发现增加反应时间为4h，产物收率没有明显变化，而缩短反应时间为2h，产物收率明显降低为65.7%。所以确定适宜的反应温度为100℃，反应时间为3h。

3 结论

本文报道一种二茂铁甲胺的合成方法及工艺研究。以邻苯二甲酰亚胺为原料，依次经历3步反应（分别为Mannich反应、傅-克烷基化反应和肼解反应）合成目标化合物。中间体及产物其结构经1H NMR和MS表征，并分别对影响傅-克烷基化反应和肼解反应的条件进行考察，确定合成二茂铁甲基异吲哚啉-1,3-二酮（4）的适宜反应条件为：物料比为n二茂铁∶n2-羟甲基吲哚啉-1,3-二酮=1.1∶1、BF3乙醚溶液为催化剂；确定合成产物二茂铁甲胺的适宜反应条件为：反应溶剂为水合肼、反应温度为100℃、反应时间3h。该合成方法具有原料廉价易得、反应条件温和、环境友好等优点，为二茂铁甲胺化合物的合成提供了一种可选择的方法，具有一定的实际应用价值。