新型药物中间体工艺的讨论与研究

崔开岩 颜猛 熊洪涛 林军 高彩霞

摘要：医药的合成依赖于新型的高质量的医药中间体的生产，新型医药中间体品种众多，本文通过对近年来国内开始研究、关注的新型医药中间体名称、相关工艺等进行简要分析，同时提出相应的政策建议，进而为新型药物中间体的研发提供参考依据。

关键词：医药  中间体  精细化

1 概述

医药作为精细化工领域中的重要行业，近年来发展非常迅猛，并且逐渐成为竞争的焦点。随着经济的发展，科学技术的发展，新药不断投入使用，在一定程度上缓解，甚至治愈了患者的疾病，为人类带来福祉。在研发新药的过程中，通常情况下需要以新型高质量的医药做中间体，进一步合成这些药物。随着新药品受到专利保护后，与之配套的中间体及其相关工艺也呈现出较好研究和发展势头。

2 新型医药中间体名称及工艺

2.1 己二酸二甲酯 己二酸二甲酯，无色透明液体，溶于醇、醚，不溶于水。在酸化作用下可发生水解、醇解、氨解反应。己二酸二甲酯用途广泛，可用于合成中间体、医药、香料的原料。用作增塑剂和高沸点溶剂，也是尼龙酸二甲酯的主要成分，又可作为加氢生产1，6-己二醇的原料，还可用作气相色谱标准物质。该中间体是甲苯、甲醇、己二酸与催化剂在经酯化、精馏和溶剂回收工序后制得。该工艺操作简单、成本较低，产率较高，市场前景非常可观。

2.2 1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇 在对非甾体消炎药物萘普生进行合成的过程中，通常情况下其合成方法较为广泛。在众多合成方法中，与传统的合成路线相比，羰基化合成路线凭借选择性高、环境友好等特点，使得羰基化合成的非甾体消炎药在一定程度上具有明显的优势。其中，1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇是羰基化合成萘普生的关键中间体。

2.3 α-亚甲基环酮 对于具有抗癌活性药物来说，α-亚甲基环酮是其活性中心，其中，含有α，β-不饱和酮结构，属于抗癌活性基团的隐蔽基团。根据相关文献资料显示，该中间体的合成路线主要包括：①通过环酮与甲醛的羟醛进行缩合;②通过Mannich反应在一定程度上生产β-二烷基胺甲基环酮，利用生成物胺或季铵盐经过一系列的热分解得到本产品;③利用环戊酮与草酸二乙酯进行酯化反应处理，再与甲醛反应最后得到相应的α-亚甲基环酮。

2.4 4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯 在心脑血管疾病治疗药物尼伐地平中，4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯作为重要的中间体，尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发，该药在国内尚不具备生产的能力。重点用乙醛酸和原甲酸三甲酯与浓硫酸作用下产出二甲氧基乙酸甲酯，其再分别与乙酸甲酯、甲醇钠反应而得到最终产品。

2.5 1-溴乙氧基碳酸乙酯 在生产头孢抗菌素头孢呋新酯的过程中，1-溴乙氧基碳酸乙酯作为重要的中间体，通常情况下，其合成路线主要包括：①利用乙氧基甲酰氯与溴进行自由基反应，然后利用生成物与醇进一步进行酯化反应;②通过对二乙基碳酸酯进行直接溴化处理，进一步得到中间体;③利用1-氯乙氧基碳酸酯与过量溴盐进行取代，进一步得到该中间体;④乙烯基碳酸乙酯与溴化氢反应。

2.6 对氯苯基丙酮 对氯苯基丙酮作为对氯安非他明的重要中间体，在国内外市场上的需求一直很乐观。本工艺是用苯乙腈和乙酸钠在乙酸乙酯反应下，经酸化作用产出该产品的。这种工艺产率较高，过程较为简便，在国内具有很好的发展空间。

2.7 4'-苄氧基-3'-硝基苯乙酮 4'-苄氧基-3'-硝基苯乙酮作为福莫特罗的中间体，福莫特罗主要用于支气管哮喘，作用强而持久。该产品是利用对羟基苯乙酮与硝酸进行硝化作用，得出的产物（4'-羟基-3'-硝基苯乙酮）分别再与碘化钠、碳酸钾、氯仿、氯苄混合进行加热，依次经碱洗、浓缩、结晶工序后制得。

2.8 间三氟甲基苯胺 在合成医药的过程中，间三氟甲基苯胺是氢氟噻嗪、甲氟喹等药品的中间体。要想制得该产品，首先，用氟化法或硝化法获取原料（间三氟硝基苯），然后再还原作用，最终获得该品（间三氟甲基苯胺）。

2.9 1-溴-3-氯丙烷 1-溴-3-氯丙烷是通过烯丙烯氯与溴化氢反应产出的。该产品主用是抑郁类、脑血栓类等药物的中间体。随着生活节奏的加快，饮食的不合理，导致抑郁及血栓人群急剧增加，因此，该产品在国内外呈现出极强的发展势头。

2.10 青酶胺 在制备D，L-青酶胺的过程中，其合成工艺主要包括：①利用异丁醛与硫、氨水等进行反应，经过一系列的处理，同时在一定程度上进行氰化、水解处理，接着进行相应的开环处理，最后通过一系列的拆分处理，进而在一定程度上得到相应的D-青酶胺;②通过β-溴代异丁醛与硫代苯基乙醇钠盐反应得到β-苯甲基硫异丁醛，进而在一定程度上进行水解脱去苯甲醛，最后得到相应的产物D，L-青酶胺。

3 结论

我国自改革开放以来，随着国民经济的快速发展，医药中间体行业呈现快速发展势头，目前我国已经成为世界一些医药有机中间体和传统领域精细化学品主要生产和供应国。今后，随着市场竞争的日益加剧，医药中间体的新产品、新工艺的发明与研究将推动我国医药行业的迅猛前行，进一步提升我国医药产品在世界医药领域的占有率。

参考文献：

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