CHA2DS2-VASc评分、淋巴细胞计数及左心房内径联合预测非瓣膜性心房颤动病人左心耳血栓形成的价值

刘超茜，邓俊萍

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是一类常见的室上性心律失常，随着人口老龄化，心房颤动的发病率及患病率均不断增加，我国35岁以上人群中心房颤动患病率为0.7%，80岁以上人群中心房颤动患病率上升到7.5%[1-2]。心房颤动是脑卒中和血栓栓塞的重要危险因素，心房颤动相关性卒中占所有心源性卒中的79%以上[3]。与无心房颤动者相比，心房颤动相关性卒中症状重，致残率和病死率高，容易复发，给家庭和社会带来了沉重的负担[4]。左心耳(left atrial appendage，LAA)是心房颤动病人血栓形成的主要部位。左心耳内壁含有大量分布不均的梳状肌及肌小梁，其表面结构不光滑，容易减慢血流速度，产生漩涡，是促使血栓形成的解剖基础，90%的非瓣膜性心房颤动(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)病人血栓位于左心耳[5]。经食道超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)是目前检测左心耳血栓(left atrial appendage thrombo，LAAT)的金标准，其灵敏度为93%～100%，特异度为99%～100%[4]。TEE显示的自发回声显影被认为是血栓前状态或心耳内有血栓形成的主要影像学表现。心房颤动血栓栓塞的危险性目前已被广泛认识，预防血栓形成是心房颤动管理的基石，但LAAT形成的预测因素研究尚未深入，值得进一步探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取山西医科大学附属临汾医院心内科2018年1月—2022年1月收治的行TEE检查的NVAF病人402例，男238例，女164例，年龄26～84岁。纳入标准：①符合NVAF诊断标准；②行TEE及经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)检查；③病例资料准确完整。排除标准：①瓣膜性心房颤动及人工瓣膜置换术后病人；②先天性心脏病、风湿性心脏病、原发性心肌病病人；③恶性肿瘤、血液系统疾病等慢性消耗性疾病病人；④病例资料不全及重复住院病人。

根据纳入与排除标准，最终纳入本研究共222例病人，男128例，女94例，年龄26～84(63.58±10.48)岁。根据TEE结果分为血栓组和非血栓组：左心耳探及血栓或缓慢血流回声为血栓组，共43例；未见血栓形成或无异常血流回声为非血栓组，共179例。

1.2 资料收集 ①临床资料：通过我院住院系统收集所有病人的临床资料，包括性别、年龄、心房颤动类型、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分及高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中等基础疾病情况。②实验室生化指标：纤维蛋白原、D-二聚体、超敏肌钙蛋白、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALT/AST、总胆红素、尿素氮、肌酐、尿酸、三碘甲状腺原氨酸(TT3)、甲状腺素(TT4)、促甲状腺素(TSH)、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数等指标。③TTE和TEE结果：左心房内径、左心室内径、右心室前后径及左室射血分数。

2 结 果

2.1 影响NVAF病人LAAT形成的单因素分析结果 血栓组与非血栓组年龄、持续性心房颤动、脑卒中、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、左心房内径、左室射血分数、淋巴细胞计数比较差异均有统计学意义(P<0.05)；性别、高血压、糖尿病、D-二聚体、总胆红素、低密度脂蛋白、ALT、ALT/AST、冠心病病史、左心室内径、右心室前后径、纤维蛋白原、超敏肌钙蛋白、TT3、TT4、TSH、AST、尿素氮、肌酐、尿酸、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、血小板计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 影响NVAF病人LAAT形成的单因素分析结果

(续表)

2.2 影响LAAT形成的多因素分析 将单因素分析中P<0.2的指标作为自变量，以是否形成LAAT为因变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，淋巴细胞计数、左心房内径、CHA2DS2-VASc评分为LAAT形成的独立影响因素。详见表2。

表2 LAAT形成的多因素Logistic回归分析结果

2.3 CHA2DS2-VASc评分、淋巴细胞计数及左心房内径三者联合预测NVAF病人LAAT形成的ROC曲线结果 ROC曲线分析显示，左心房内径预测NVAF病人LAAT形成的AUC为0.753[95%CI(0.674，0.833)]，左心房内径取最佳截断值41.5 mm时，灵敏度为81.0%，特异度为67.6%；CHA2DS2-VASc评分的AUC为0.751[95%CI(0.658，0.845)] ，取最佳截断值4.5分时，灵敏度为54.8%，特异度为90.3%；淋巴细胞计数AUC为0.593[95%CI(0.496，0.689)] ，取最佳截断值1.45×109/L时，灵敏度为69.0%，特异度为13.6%，三者单独预测血栓形成的AUC比较差异无统计学意义。三者联合预测LAAT形成的AUC为0.820[95%CI(0.743，0.897)]，灵敏度为83.3%，特异度为73.3%。三者联合预测较单独预测时AUC及灵敏度、特异度更高，有更好的血栓预测价值。详见表3、图1。

表3 CHA2DS2-VASc评分、淋巴细胞计数、左心房内径及三者联合预测LAAT的ROC曲线结果

图1 CHA2DS2-VASc评分、淋巴细胞计数、左心房内径及三者联合预测LAAT的ROC曲线图

3 讨 论

心房颤动血栓的形成机制较复杂，目前认为有3个方面：①血流动力学紊乱；②血管内皮功能异常；③血液成分改变，称为Virchow三联征[6]。三者相互作用，共同导致了血栓的形成。心房颤动发作时心房无法有效收缩，心室舒张功能受限导致心房淤血，增加了血栓形成的风险[3]。

CHA2DS2-VASc评分是2012年欧洲心脏病学会(ESC)提出的预测心房颤动病人卒中风险的评价工具，是指导临床抗凝治疗的重要依据。Liu等[7]研究证明，与无血栓病人相比，有血栓病人的CHA2DS2-VASc评分更高，并且该评分是心房颤动血栓形成的独立危险因素，这与本研究结果一致。尽管有大量研究支持CHA2DS2-VASc评分的可行性，但其仍存在许多局限性。该评分主要根据欧洲病人的资料提出，包含了年龄、女性、心力衰竭、高血压、糖尿病、脑卒中等危险因素，有一定的风险识别能力，但亚洲和欧洲人的血栓栓塞类型存在一定差异，因此，该评分应用于我国心房颤动诊疗的临床适用性尚不明确[8]。在本研究中该评分预测特异度为90.3%，但灵敏度为54.8%，不能很好地预测左心耳的血栓形成状态。Tiver等[9]把CHA2DS2-VASc评分与其他心房颤动负荷数据相结合时，可提高其特异度，提示除了现有的预测模型外，还应充分权衡其他生化检验、影像学标志物，以量化心房颤动病人血栓形成的风险[10-11]。

大量临床研究已经证实左心房炎症与心房颤动的发病及预后密切相关，但其病理生理机制尚不清楚[12]。目前，有研究指出心外膜脂肪组织可能是心房颤动病人心房炎症的重要来源。心外膜脂肪中富含较多脂肪因子和炎性细胞因子，容易导致异常胶原纤维沉积，加速心房纤维化的重塑过程，导致不稳定电传导，诱发心房颤动[13-15]。

本研究认为，淋巴细胞减少是导致心房颤动病人LAAT形成的独立危险因素，这与Ibebuogu等[16]的研究结果一致。淋巴细胞在机体免疫及氧化应激中发挥重要作用，淋巴细胞计数下降是许多疾病不良预后的独立危险因素[12，17]。在某些急性病理条件下，机体会产生炎症反应和氧化应激反应，期间由于淋巴细胞数量减少，白细胞亚型之间平衡发生变化，引起中性粒细胞、单核巨噬细胞等计数增加[14，17]。紊乱的炎性细胞释放大量细胞因子和趋化因子，促使心房重塑和纤维化过程加剧，导致内皮功能障碍，诱发并加重心房颤动[18-19]。同时，心房颤动病人内皮细胞的损伤活化会激活血小板聚集和凝血级联反应，使心房肌形成高凝状态，加速心房颤动血栓的形成[20]。因此，抑制炎症的发展可显著降低心房颤动患病率和并发症发生率。淋巴细胞减少或功能下降可能是预测LAAT形成的早期危险信号，加强对该指标的重视，可及时评估血栓形成的风险。但本研究中淋巴细胞计数单独预测LAAT形成时AUC为0.593[95%CI(0.496，0.689)]，可联合其他指标共同预测，提高其灵敏度与特异度。

除炎症引起的心房纤维化外，心房扩张也是心房颤动发病的重要结构基础，两者相互作用，使心房颤动得以持续进展。在Nattel等[20]的心房纤维化相关实验模型中，左心房反流和内径增大可加速纤维化进程，心房增大及肌纤维化会导致异常电活动，从而促发心房颤动。本研究认为，左心房内径增大是心房颤动血栓形成的独立危险因素。心房颤动会导致病理性心房扩大，增大的心房失去了正常节律，舒张期缩短，射血功能减低，血流速度减慢、涡流增加，出现血流淤滞，易于血栓形成[21]。同时，心房纤维化和内径增大亦会诱发炎性递质释放，引起心内膜损伤、血液黏度增加，引发血栓形成[22]。

CHA2DS2-VASc评分、淋巴细胞计数及左心房内径均为心房颤动血栓形成的独立危险因素，但本研究中三者单独预测血栓形成时，CHA2DS2-VASc评分灵敏度较低，淋巴细胞计数及左心房内径特异度较低，三者联合预测LAAT形成的AUC为0.820[95%CI(0.743，0.897)]，取最佳截断值时，灵敏度为83.3%，特异度为73.3%。相比单独预测，三者联合预测时AUC更大，有较高的预测价值。

值得注意的是，本研究单因素分析显示，持续性心房颤动、脑卒中病史、HAS-BLED评分、年龄、左室射血分数与LAAT形成相关(P<0.05)，但经Logistic回归分析排除其他因素的影响后，上述指标尚不能认为是血栓形成的独立危险因素(P>0.05)。

综上所述，本研究从临床资料、生化检验、超声心动图检查3个方面分析了LAAT形成的可能影响因素，CHA2DS2-VASc评分、淋巴细胞计数和左心房内径作为心房颤动治疗中常规的分析指标，来源广、易获得且不增加病人额外的经济负担，可以作为预测和评估心房颤动病人血栓形成的指标，三者联合预测减少了单一指标预测的局限性，具有更高的预测价值。但本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，病人的资料收集可能不全面，未考虑病人前期不同的治疗情况对研究结果产生的影响。其次，病人较单一，TEE均为拟行射频消融术病人的术前检查。关于心房颤动病人LAAT形式的预测指标还有待更大规模的前瞻性研究来进一步探讨，为心房颤动病人血栓形成的预防及早期诊断提供新的思路。