常规检查与2019 ASGE指南高危标准对高度可疑胆总管结石的诊断价值及预测模型的构建

陈文杰 许春芳

胆总管结石（common bile duct stones，CBDS）是消化系统常见病之一，其发病率为8%～20%[1]。经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是诊断CBDS的金标准[2]。但其属于有创操作，指南指出不能单纯性行ERCP进行诊断，推荐磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）和超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）作为诊断高度可疑CBDS的方案[3]。但临床上并非所有医院均能开展这两项检查，仍以B超和CT应用更普遍。此外，肝功能检查如总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）升高对胆管结石也有提示作用。2019年ASGE指南更新了可疑CBDS患者的风险评价标准[4]。本次研究旨在比较常用的检查方法及2019 ASGE高危标准对高度可疑CBDS的诊断效能并尝试构建预测模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017年1月-2020年12月收治在苏州大学附属第一医院消化科的466例高度可疑CBDS拟行ERCP治疗的患者的临床资料。纳入标准：高度怀疑CBDS。排除标准：存在肝炎、药物性肝损害等；既往有胰十二指肠或胃肠吻合手术史等改变正常胆道结构；资料不全。患者年龄18～99岁，平均（64.1±16.4）岁，239例患者年龄＞65岁（51.3%）。

1.2 方法

收集所有患者常规检查结果，统计ERCP结果。常规检查包括年龄、影像学检查结果（B超、CT、MRCP）、ERCP结果，入院24 h内的肝功能指标[TBIL、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、GGT、ALP]，以 TBIL＞23 μmol/L、ALT＞40 U/L、AST＞40 U/L、GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L 作为肝功能异常参考值（其中一项指标大于参考值即认定为肝功能异常）。

1.3 观察指标

统计ERCP结果，分析常规检查各因素（年龄＞65 岁、TBIL＞23 μmol/L、ALT＞40 U/L、AST＞40 U/L、GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L、肝功能异常、B 超提示胆总管扩张或结石、B超提示胆总管结石、CT提示胆总管扩张或结石、CT提示胆总管结石、B超或CT提示胆总管扩张或结石、B超或CT提示胆总管结石、MRCP提示胆总管结石、明确胆管炎、TBIL＞68.4 μmol/L 联合胆管扩张、2019 ASGE 指南高危标准）的诊断效能。纳入具有较高诊断价值且临床常用的变量进行多因素Logistic回归，构建新的预测模型，并与2019 ASGE指南高危标准进行比较。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0、MedCalc统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，计算常规检查各因素ROC曲线下面积（AUC）和其对应的敏感度和特异度等来比较各因素诊断CBDS的价值，运用DeLong’s检验比较不同检查方法的AUC。ROC曲线、净重新分类指数（net reclassification improvement，NRI）用于不同模型间的比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ERCP结果

466例患者中，经ERCP确诊CBDS 446例，明确未见结石患者20例。

2.2 各因素的诊断效能

AST＞40 U/L、B超提示胆总管扩张或结石、CT提示胆总管扩张或结石、B超或CT提示胆总管扩张或结石、MRCP提示胆总管结石、TBIL＞68.4 μmol/L联合胆管扩张敏感度较高；GGT＞45 U/L、ALP＞125 U/L、肝功能异常、明确胆管炎特异度较高；年龄＞65岁、TBIL＞23 μmol/L、AST＞40 U/L、ALP＞125 U/L、B超提示胆总管扩张或结石、B超或CT提示胆总管扩张或结石、MRCP提示胆总管结石、明确胆管炎AUC较大。ALP诊断CBDS的AUC值高于GGT的AUC（DeLong’s检 验，P＜0.05）。MRCP诊断CBDS的敏感度最高，CT次之，B超相对较差，见表1。行B超和CT双重检查的109例患者进一步分析，比较B超和CT诊断CBDS的价值。结果显示，CT诊断CBDS的AUC为0.733，95%CI：0.640，0.814，B超AUC为0.700，95%CI：0.604，0.784，二者AUC行DeLong’s检验，差异无统计学意义（P=0.18）。

表1 各因素的诊断效能

2.3 构建预测模型并绘制ROC曲线

实际临床上并非所有医院均能开展MRCP检查，相比而言B超及CT的使用更普遍，所以笔者考虑年龄 ＞65 岁、TBIL＞23 μmol/L、ALP＞125 U/L、B 超或 CT提示胆总管扩张或结石这4个变量诊断CBDS具有较高价值，将其纳入多因素Logistic回归中，见表2。

表2 多因素Logistic回归分析

2.4 预测模型与2019 ASGE指南高危标准的ROC曲线

将各变量回归系数B值×2，进行四舍五入取整，赋值如下：年龄＞65岁为1分，TBIL＞23 μmol/L为 1分，ALP＞50 U/L为 2分，B超 或 CT提示胆总管扩张或结石为2分，没有以上项目的患者在计算时都被计为0分，计算每个患者的总分，绘制ROC曲线。预测模型AUC值为0.711（95%CI：0.674，0.758），并且得到最大约登指数处对应的分值3分为阈值，将总分≥3分定义为高危，＜3分为低危。同时绘制2019 ASGE指南高危标准的ROC曲线，其AUC为0.643（95%CI：0.598，0.687）。二者AUC行DeLong’s检验，差异无统计学意义（P=0.241），见图 1。

图1 预测模型与2019 ASGE指南高危标准的ROC曲线

2.5 预测模型与2019 ASGE指南高危标准比较

在446例CBDS患者中，不符合2019 ASGE指南高危标准的153例患者中有127例被预测模型正确分至高危。而在20例非CBDS患者中，符合2019 ASGE指南高危标准的11例中有6例被预测模型正确分到低危，见表3。计算NRI=0.192，Z=1.189，P=0.235，认为新模型对高度怀疑CBDS的预测能力不劣于ASGE指南高危标准，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 预测模型与2019 ASGE指南高危标准预测结果比较（例）

3 讨论

通过对高度怀疑CBDS患者临床资料的收集分析，计算AUC，统计各变量诊断效能，进行多因素Logistic回归，根据回归系数得出新的评分表模型，并与ASGE指南更新的高危标准进行比较，笔者认为评分表模型预测效能不劣于后者，下面将主要围绕上述问题展开讨论。

此次研究中，CBDS患者年龄18～99岁，平均年龄（64.1±16.4）岁，其中以年龄＞65岁（51.3%）居多，遂以年龄作为预测指标，当年龄＞65岁时对诊断高度可疑CBDS具有较高价值。原因主要是随着年龄的增长，各器官系统尤其消化系统逐渐出现功能退化导致结石风险增高。所以对于临床上表现不典型的老年患者，进行胆道相关方面检查时应注意是否合并CBDS。

在本研究中，如表1所示，TBIL、ALP、GGT对CBDS诊断均有较高价值，与文献[5-6]报道符合。这些指标升高的共同原因是胆道结石导致胆道梗阻，胆汁淤积，梗阻上方压力增高，小胆管和毛细胆管破裂，肝细胞受损，使得其分泌增多、逆流入血[7-8]。在肝外胆道梗阻性疾病中，GGT与ALP同时上升概率很高[9]。在本次研究中，ALP诊断CBDS的 AUC为 0.639，95%CI：0.593，0.683高于GGT 的 0.569，95%CI：0.523，0.615（DeLong’s 检验，P＜0.05）。分析原因在于：（1）胆道梗阻时，肝脏合成和释放ALP增加，同时胆道排泄减少，导致ALP的升高与阻塞程度平行。同时ALP的变化通常最早出现，且其半衰期约为1周，即便胆道梗阻解除，ALP仍可持续偏高；（2）GGT升高主要由于胆汁淤积增加，任何原因的小胆管和毛细胆管的损害，以及肝内外胆管的损害都可导致GGT的升高，致使GGT的特异度较高，敏感度较差。

B超、CT、MRCP是临床上诊断CBDS的常用方法，各有其优缺点。B超简便便宜，无射线，常作为胆道疾病的首选检查，但其敏感性不高，易受检查者技术水平、结石大小及部位、患者身体情况等因素干扰[10]。CT可避免胆总管以下组织、气体干扰，并且图像可反复查看验证，减少了检查者主观影响，但CT对于等密度结石检查的敏感性较差，而且CT具有辐射[11]。MRCP是一种以水成像为基本原理的非介入性胰胆管疾病检查方法，可对患者胆道情况进行三维重建，无辐射，但临床上并非所有医院均能开展，且耗时较长，费用昂贵，相对限制了其使用[12]。所以在选取危险因素时，仍将常用的B超及CT纳入模型。在本研究中，这3种方法相比，MRCP诊断CBDS的敏感度最高，CT次之，B超相对较差，所以对于B超或CT漏诊的患者注意随访，有条件的情况仍选择MRCP或EUS检查。

2019年ASGE指南更新了高度可疑CBDS的风险评价标准，建议有任一项高风险标准的患者行ERCP。在本次研究中，现主要分析胆管炎及TBIL＞68.4 μmol/L联合胆管扩张的诊断价值。与后者相比，胆管炎具有更高的特异度，分析原因在于急性胆管炎的本质是胆道梗阻继发胆道感染，而胆道梗阻最常见的原因是CBDS（57.5%）[13]。伴随胆道梗阻的不断加重，可进展为重症胆管炎，死亡率明显增加。因此，将其列为高危标准之一有助于早期诊断、及时治疗，降低死亡率。TBIL＞68.4 μmol/L联合胆管扩张具有更高的敏感度，其原因在于当胆道梗阻较重时TBIL明显升高，患者出现黄疸，此时结合影像学检查提示的胆总管扩张一般可明确。本研究因仅纳入高度怀疑CBDS的患者，对于ASGE低度及中度可疑患者，暂无相关数据。

本研究优势在于评分表模型纳入的年龄、TBIL、ALP、B超或CT提示胆总管的情况（结石或扩张）这4个变量对诊断CBDS有较高价值，且这些变量在临床工作中可快速、无创获得，通过简单的计算即可对高度怀疑CBDS的患者进行初步评估，以便后续治疗。本研究存在的不足：（1）本研究是一个单中心、回顾性研究，可能存在偏倚；（2）本研究没有纳入低度及中度可疑CBDS患者数据。因此，在今后仍需大样本、多中心来进一步研究、证实和完善。