血必净联合抗菌药物治疗细菌性肝脓肿疗效的Meta分析

刘 军，刘玉波，孙 岩，阎 姝

细菌性肝脓肿(bacterial liver abscess，BLA)是指肝脏被细菌感染后在肝组织中形成化脓性感染灶。亚洲地区的BLA发病率高于欧美等西方国家[1]，肝胆疾病和糖尿病是其发病的危险因素[2-4]。有研究表明，BLA在中国和新加坡可引起13%的死亡率[5]。血必净辅助抗菌药物治疗肝脓肿可使机体炎性因子表达水平显著下降，同时还可以保护肝、肾等重要脏器，减少感染引起的损伤等。本文检索收集血必净联合抗菌药物治疗肝脓肿的临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）研究，通过Meta分析进一步明确血必净联合抗菌药物肝脓肿治疗的疗效和安全性，为提高治疗肝脓肿的疗效提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 1）研究设计：随机对照试验。2）研究对象：根据影像学及感染指标等诊断为BLA的患者。3）干预措施：对照组采用抗感染治疗，试验组应用血必净注射液及抗感染治疗，对照组与试验组抗感染治疗药物没有显著差异。4）观察指标：患者体温、血常规、肝功能及谷丙转氨酶（ALT）恢复正常的时间。

1.2 排除标准 1）非RCT研究。2）数据不完整的研究。3）非细菌引起的肝脓肿。4）综述以及个案报道。

1.3 检索策略 中文检索词为“血必净、肝脓肿”，检索中国生物医学文献、中国期刊全文、万方和中国知网等数据库。英文检索词为“xuebijing、liver abscess”， 检 索 Cochrane Library、EMbase、PubMed等数据库。手工检索相关文章，并追溯文章中的参考文献，检索时限均为2000年1月—2021年10月。

1.4 文献筛选及评价 2位研究者分别独立检索并筛选文献，确定纳入研究后，提取研究数据，根据改良的Jadad量表对纳入文献进行评分，对存在的争议请其他研究者讨论后解决。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4进行分析，通过χ2检验来确定各临床研究是否有异质性，当P＞0.1，I2＜50%时，选择固定效应模型，否则采用随机效应模型，如果研究间有异质性，要分析异质性的原因。对二分类变量结局采用比值比（OR）或相对危险度（RR）表示，连续性变量结局以标准差（MD）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选 初始检出了相关文献118篇，经研究者筛选后，纳入符合研究条件的6篇文献。

2.2 纳入文献的一般特征 共纳入6篇RCT研究，494例患者。6篇全部是中文文献，各研究中对照组和试验组均根据药敏结果选用抗感染药物，2篇文献报道细菌培养阴性患者选用甲硝唑联合氟喹诺酮类和（或）三代头孢菌素为主，而另2篇文献分别选用碳青霉烯类药物或头孢曲松治疗为主，但各研究对照组和试验组选药无显著性差异。各临床研究的基本特征及质量评价情况见表1。

表1 各临床研究的基本特征及质量评价

2.3 结果分析

2.3.1 退热时间 6篇文献均比较了两组治疗后的退热时间，统计分析后发现各研究间有异质性（P＜0.001，I2=94%），故采用随机效应模型分析，结果显示联合治疗组体温恢复正常的时间显著短于单用抗菌药物组 [MD=-1.99，95% CI（-2.78，-1.21），P＜ 0.001]，见图 1。

图1 两组患者退热时间比较

2.3.2 血常规恢复正常时间 4篇文献比较了两组血常规正常的时间，各研究间无统计学异质性（P=0.78，I2=0%），采用了固定效应模型对数据进行分析，结果显示联合血必净治疗组血常规恢复正常的时间显著短于单用抗菌药物组[MD=-1.26，95% CI（-1.51，-1.01），P＜ 0.001]，差异有统计学意义，见图2。

图2 两组患者血常规恢复正常时间比较

2.3.3 肝功能恢复正常时间 3项研究对两组患者肝功能恢复正常的时间进行了比较，各研究间未发现统计学异质性（P=0.40，I2=0%），应用固定效应模型统计分析，结果显示联合治疗组肝功能恢复正常的时间显著短于单用抗菌药物组[MD=-3.01，95%CI（-3.7，-2.32），P＜ 0.001]，差异有统计学意义，见图3。

图3 两组患者肝功能恢复正常时间比较

2.3.4 ALT 3项研究比较了两组ALT水平，各研究间存在统计学异质性（P=0.003，I2=83%），应用随机效应模型进行分析，结果显示联合治疗组ALT水平显著低于单用抗菌药物组[MD=-14.53，95% CI（-17.25，-11.81），P＜ 0.001]，见图4。

图4 两组患者ALT水平比较

2.4 文献发表偏倚及敏感性分析 纳入研究经改变统计模型后进行分析，表明研究敏感性低，稳定性较高，纳入文献较少的缘故所以未能进行漏斗图分析，无法确定发表偏倚。

3 讨论

80%的肝脓肿是由细菌感染肝脏引起的[12]，在西方一些国家，BLA是由肠球菌和链球菌等[13]引起，但更广泛的致病菌为大肠杆菌，其次为肺炎克雷伯菌，而在我国则不同，BLA的致病菌主要为肺炎克雷伯菌(54.1%)[14]，特别是合并糖尿病的患者，肺炎克雷伯菌引起的感染率更高，同时容易经过血流传播引起其他部位感染[15]。目前，针对BLA的主要治疗方式为药物治疗及介入治疗，个别患者经过抗感染治疗及介入引流治疗无效时，还可以通过手术来进行治疗，这需要结合患者病情的严重程度及治疗的效果评价后进行选择[16]。近年来，随着中西医结合治疗的开展，中药联合抗菌药物治疗肝脓肿也取得不错的效果，能够显著提高疗效，缩短病程[17-18]。

血必净是王今达教授以血府逐瘀汤为配方研发的注射剂，配方由红花、丹参、川芎、赤芍和当归五味中药材组成，提取的主要成分有红花黄色素A、丹参素、芍药苷、川芎嗪、原儿茶醛、阿魏酸等，具有多靶点治疗作用，可起到解毒化瘀的作用，针对细菌感染时机体的炎症反应、氧化应激、凝血功能紊乱、免疫失衡均具有调节作用，对多脏器功能损伤均具有很好的辅助治疗作用[19-20]。

肝脓肿是临床上较为常见的肝脏感染性疾病，本研究发现血必净联合抗菌药物对肝脓肿的治疗效果好于抗菌药物的单独使用，联合治疗组的抗感染治疗临床治愈率显著提高，能使患者体温恢复正常时间、血常规恢复正常时间、肝功能恢复正常的时间、ALT恢复正常的时间显著缩短。但本研究均为单中心研究，针对体温恢复正常的时间、肝脏ALT的研究之间存在较大的异质性，分析可能是因为对照的抗菌药物有区别，抗菌药物的使用剂量及治疗疗程不同，指标监测时间不同等，因为纳入研究数较少，未能进一步亚组分析。

本研究有一定的局限性，血必净注射液作为我国研发的中药注射剂，目前检索到的相关研究均为国内医院独立开展的对照性研究，受纳入样本量及随机对照分组方法的限制，对研究的统计结果可能会有一定影响，今后需要进一步开展多中心、大样本的临床试验，并需对纳入研究的BLA患者的感染严重程度进行分级细化，为临床合理用药提供可靠的依据。