中医治疗艾滋病ART后高脂血症的疗效分析❋

张洪岐， 马 冲， 刘 颖

(1.中国中医科学院中医基础理论研究所， 北京 100700；2.中国中医科学院中医药防治艾滋病研究中心， 北京 100700)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，由感染艾滋病病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起。有研究表明，在接受高效抗逆转录病毒疗法(antiretroviral therapy,ART)治疗4周后，病人出现血脂升高的情况[1]，接受抗病毒方案治疗的患者，其脂肪代谢综合征的平均发病率高达50%[2]。核苷类逆转录酶抑制剂(nucleotide reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitors,PIs)等抗逆转录病毒药物有升高血脂的副作用[3]，HIV/AIDS高脂血症人群有更高的心血管疾病患病率[4]。西医通过临床调整抗病毒药物应用种类、应用降脂药以治疗ART后高脂血症，他汀类降脂药虽降脂效果显著，但其与蛋白酶抑制剂联合应用会增加横纹肌溶解症等不良反应的发生率，许多抗逆转录病毒药物对他汀类药物的主要代谢途径有抑制或诱导作用[5]，长期使用贝特类降脂药能够引起肾功能下降和转氨酶升高[6]。中医学尚无高脂血症病名，但传统中医认为高脂血症病位属肝、脾、肾，其病因病机属于“痰浊”“血瘀”范畴[7]，临床多采取化痰、祛瘀的治法组方辨证治疗高脂血症。临床研究发现，柴胡桂枝干姜汤合当归芍药散加减[8]、血脂康[9]中药复方干预治疗高脂血症患者后降血脂效果明显；此外，实验研究发现，中药提取物人参皂苷、人参多糖、黄连素等有很好的降脂作用[10]。鉴于目前中医治疗艾滋病ART后高脂血症方面缺乏循证医学依据，因此对中医治疗ART后高脂血症进行系统评价，为进一步的临床研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊、PubMed、Embase、Cochrane图书馆等中英文数据库公开发表的中医治疗ART后高脂血症的相关文献，检索时间为建库至2021年7月。中文检索词包括“获得性免疫缺陷综合征”“人类免疫缺陷病毒”“高脂血症”“中医药”，英文检索词主要包括“HIV”“AIDS”“Hyperlipidemia”“Traditional Chinese Medicine”；英文数据库检索使用MeSH主题词，在题目与摘要中检索，语种限制为中文与英文。

1.2 文献纳入标准

研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)；研究对象为HIV抗体阳性，已接受ART治疗的高脂血症患者，对性别与种族不设限制；研究对象继续使用参与研究前的ART治疗方案；研究有明确的HIV/AIDS及高脂血症诊断标准；干预措施中，试验组中医治疗包括单味药、中药制剂、中药颗粒剂、复方汤剂等，对照组为安慰剂或血脂康或非诺贝特胶囊治疗，不限制2组的疗程与剂量；结局指标中必备指标包括总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL -C)、低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL -C)，非必备指标包括中医症状有效率。

1.3 文献排除标准

重复发表的文献；结局数据不完整；研究设计不严谨。

1.4 文献筛选与质量评价

1.4.1 文献筛选与资料提取 由两位研究者独立利用EndNote X9软件对检索到的文献进行文献筛选；阅读标题、摘要进行初筛，之后阅读全文将不符合要求的文献剔除，确定最终纳入文献，如意见不一由第三位研究者进行裁决。利用Excel对纳入文献进行资料提取并交叉核对，提取信息主要包括第一作者、发表年份、研究的样本量、诊断标准、疗效评价标准、干预措施、疗程、疗效指标及评估时间等。

1.4.2 文献质量评价 两位研究者采用Cochrane协作网中的“偏倚风险评价工具”进行评价，包括随机序列产生、分配隐藏、盲法实施、数据完整性、选择性报告以及其他偏倚，每项均可评为“偏倚风险不确定”“低偏倚风险”“高偏倚风险”，通过RevMan5.4.1软件进行图形化展示。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.4进行统计分析，主要包括异质性评价。若P≥0.1，I2≤50%，表示结果有统计学意义，采用固定效应模型进行分析；若P≤0.1，I2≥50%，表示结果无统计学意义，采用随机效应模型进行分析。异质性较大时进行亚组分析或敏感性分析，对不符合分析要求研究的结果进行一般的统计描述并合并统计量。二分类变量使用相对危险度(relative risk，RR)进行合并，连续性变量使用加权均数差(mean difference, MD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)表示，不同研究间测量单位相同、均数差异不大时使用MD，测量单位不同、均数差异较大时使用SMD，合并统计量检验。95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)进行合并统计量检验并进行偏倚评价。若结局指标所纳入文献>10篇，可用漏斗图(Funnel plots)评估有无发表偏倚存在。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索文献64篇(中文64篇，英文0篇)，重复文献5篇；初步阅读标题和摘要剔除30篇重复和不相关文献；阅读全文、交叉核对后剔除21篇因研究类型等原因不相关的文献，最终确定符合纳入标准的8篇RCT研究，均为中文文献，8篇[2，3，4,6,11，12，13，14]研究报告共计包括656名受试者(见图1表1)。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征比较

2.2 方法学质量评价

共纳入8[2，3，4,6,11，12，13，14]项随机对照试验(结果见表2、图2、3)，其中2篇[4,14]文献质量较高，其余6篇质量较低。

表2 纳入研究偏倚风险评价比较

图2 对纳入研究中产生偏倚风险项目所占百分比判断比较

图3 对纳入研究中每个偏倚风险项目的判断

2.3 结局指标分析结果

2.3.1 TC 对6项[3，4,11，12，13，14]研究治疗12周后TC变化情况进行分析，经过异质性检验(P=0.81，I2=0%)，提示各项研究间具有同质性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效应分析模型。合并效应量MD=0.22，95%CI=[-0.04,0.48 ],合并效应量的检验(Z=1.68,P=0.09>0.05)，差异无统计学意义。

对4项[2，3，4,14]研究治疗24周后TC变化的情况进行分析，经过异质性检验(P=0.88，I2=0%)，提示各项研究间具有同质性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效应分析模型。合并效应量MD= 0.03，95%CI=[-0.18,0.25],合并效应量检验(Z=0.29,P=0.77>0.05)，差异无统计学意义。

2.3.2 TG 对6项[3，4,11，12，13，14]研究治疗12周后TG变化情况进行分析，经过异质性检验(P=0.78，I2=0%)，提示各项研究间具有同质性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效应分析模型。合并效应量MD= -0.10，95%CI=[-0.51,0.31],合并效应量检验(Z=0.49,P=0.63>0.05)，差异无统计学意义。

对4项[2，3，4,14]研究治疗24周后TG变化情况进行分析，经过异质性检验(P=0.09，I2=53%)，提示各项研究间具有异质性(I2≤50%，P≥0.10)，采用随机效应模型。合并效应量MD=-0.67，95%CI=[-1.16,-0.18]，合并效应量的检验(Z=2.70,P=0.007<0.05)，差异有统计意义。提示试验组治疗24周后TG治疗效果试验组优于对照组，且4项研究均采用降脂颗粒治疗(见图4)。

图4 降脂颗粒治疗24周后TG变化情况比较

2.3.3 HDL-C 对7项[3，4,6,11，12，13，14]研究治疗12周后HDL-C变化情况进行分析，经过异质性检验(P<0.00001，I2=83%)，提示各项研究间具有高度异质性(I2≤50%，P≥0.10)，剔除质量相对较差的文献[3，4]后重新进行分析。经过异质性检验(P=0.37，I2=6%)，提示各项研究间具有同质性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效应分析模型。合并效应量MD= 0.04，95%CI=[-0.01,0.09],合并效应量的检验(Z=1.62,P=0.10>0.05)，差异无统计学意义。

对4项[2，3，4,14]研究治疗24周后HDL-C变化情况进行分析，经过异质性检验(P=0.38，I2=2%)，提示各项研究间具有同质性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效应分析模型。合并效应量MD= 0.08，95%CI=[0.03,0.13],合并效应量检验(Z=3.19,P=0.001<0.05)，差异有统计学意义。提示试验组中医治疗24周后，HDL-C治疗效果优于对照组(见图5)。

图5 降脂颗粒治疗24周后 HDL-C变化情况比较

2.3.4 LDL-C 对7项[3，4,6,11，12，13，14]研究治疗12周后LDL-C变化情况分析结果显示，其异质性检验(P=0.28，I2=20%)，提示各项研究间具有同质性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效应分析模型。合并效应量MD=0.10，95%CI=[-0.05,0.24 ],合并效应量检验(Z=1.26,P=0.21>0.05)，差异无统计学意义。

对4项[2，3，4,14]研究治疗24周后LDL-C变化情况进行分析，经过异质性检验(P=0.50，I2=0%)，提示各项研究间具有同质性(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效应分析模型。合并效应量MD=0.07，95%CI=[-0.09,0.23 ],合并效应量检验(Z=0.86,P=0.39>0.05)，差异无统计学意义。

2.3.5 中医症状有效率 2项[3，4]研究指标描述了中医症状有效率前后的变化，共纳入98名受试者，对治疗24周后中医证候有效率分析，其异质性检验(P=0.13，I2=57%)，提示各项研究间具有异质性，采用随机效应模型分析。RR=2.12，95%CI=[1.04,4.35]，P=0.04<0.05，差异有统计学意义。提示试验组治疗24周后，其中医症状改善优于对照组(见图6)。

图6 中医症状有效率森林图

3 讨论

根据分析结果发现，中医治疗艾滋病患者ART后高脂血症24周，对TG、HDL-C、中医症状有效率治疗效果比较差异有统计学意义。可以认为，试验组治疗效果优于对照组，试验组干预措施中都含有降脂颗粒，认为中医治疗在降低TG、升高HDL-C、改善中医症状方面有所疗效。对于接受ART治疗后以TG升高、HDL-C降低的高脂血症患者，可选用降脂颗粒长时间干预治疗。

本次研究的局限性：①纳入文献数量少，质量高的文献也少，部分研究纳入患者过少；②随机序列产生和分配隐藏、盲法未详尽描述，未使用安慰剂的研究，无法确定其盲法的实施性；③中医疗效判定标准存在差异，未来需要有完善、标准的中医疗效判定标准；④有研究未描述基线情况[11，12，13]；⑤有研究根据试验组、对照组数据的不同分布形式采取不同的统计描述[6]；⑥干预措施存在差异；⑦疗程不统一。

ART疗法中常用药物NRTIs、PIs，长期使用会引起HIV/AIDS患者脂代谢紊乱，是最常见的毒副作用[15]。常见的脂代谢紊乱包括脂肪重新分布、高脂血症、胰岛素抵抗。研究发现，艾滋病ART后高脂血症患者以高TG、高TC为特点且最为常见[16]。西药用于调节脂代谢的西药以他汀类药物最为常用，但其可能导致肌肉疼痛、炎症、横纹肌溶解等不良反应[17]，与抗病毒药物联合应用会互相影响，可导致药物剂量难以控制、药物毒副作用增加[4]。采取中医干预治疗艾滋病抗逆转录病毒疗法后的高脂血症更具有优势，中药作用靶点多、作用广泛、非单一调节一个临床指标，具有整体调节作用。根据患者体质辨证用药特点，能够改善患者中医症状体征，更好地提高患者生活质量和治疗依从性。研究表明，中成药血脂康治疗高脂血症效果优于他汀类[18]；丹田降脂丸、脂康颗粒联合他汀类调节血脂疗效显著[19]；活血降脂汤联合辛伐他汀治疗高脂血症不会增加患者不良反应[20]。结合现代药理研究和分子生物学，挖掘具有有效降脂作用的单味药、中药复方汤剂中的作用机制和单一有效成分，山楂中山楂黄酮[21]、黄芪多糖、当归挥发油[22]、乌药醇提取物[23]等中药成分有调节血脂的作用；大黄炮制品中以九蒸九晒大黄的降血脂药效最强[24]；孟嘉伟等研究发现，其课题组前期专利化瘀祛痰方防治高脂血症的作用机制，是通过调控Lnc-NEAT1、miR-27b、PPARγ、LXR等基因表达水平发挥作用[25]。中医认为血脂属于膏脂范畴，脾胃化生人体精微、膏脂堆积、脂代谢紊乱的发病机制与五脏都有着相关性[26]，不能局限于肝、脾、肾三脏的治疗研究。

本研究干预措施中的降脂颗粒主要由半夏、泽泻、茵陈、淫羊藿、黄芪、川芎、郁金、赤芍等药物组成，既往研究有补肾、化痰、祛瘀、健脾的功效，降脂颗粒联合ART治疗HIV/AIDS高脂血症患者，可改善TG水平[3]。中医药临床治疗安全性高、不良反应少、作用靶点多、疗效全面，建议开展长时间、多中心、高质量、大样本的临床RCT试验，充分证实中医治疗艾滋病ART后高脂血症患者的疗效性和准确性。