养阴解毒汤对气阴两虚型晚期鼻咽癌放化疗患者免疫功能和癌因性疲乏的影响

马国辉，董艳玲，吴 楠，李 倩，郑 加

(1.廊坊市第四人民医院，河北 廊坊 065799；2.霸州市中医院口腔科，河北 霸州 065700)

鼻咽癌属头颈部常见恶性肿瘤，30%～65%的鼻咽癌患者在根治性放疗治疗后产生远处转移[1]。由于鼻咽癌早期症状不典型，约75%的患者确诊时已处于疾病晚期阶段[2]。放化疗为晚期鼻咽癌患者的首选治疗手段，可有效杀灭癌细胞，改善患者临床症状，对病情起到一定的缓解作用，然而放化疗可导致胃肠反应、口腔黏膜炎等不良反应，抑制患者免疫功能，影响患者生活质量[3-4]。中医认为，鼻咽癌属“上石疽”“鼻痔”等范畴，以正气虚弱为本，热毒内壅为重要的致病因素，尤其在采取放化疗治疗后，进一步耗损患者的正气津液，治以益气养阴、清热解毒为宜[5]。基于此，本研究对晚期鼻咽癌放化疗患者采取养阴解毒汤干预，观察其治疗效果，并探讨其对患者免疫功能和癌因性疲乏的影响，以期为该病的临床干预提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2018年1月至2021年1月廊坊市第四人民医院收治的晚期鼻咽癌患者共计94例，随机分为观察组与对照组，每组47例。观察组：男22例，女25例；平均年龄(57.94±7.03)岁；平均病程(10.41±1.98)个月；平均体重指数(19.65±2.99)kg/m2；临床分期[8]：Ⅲ期34例，Ⅳa期13例。对照组男26例，女21例；平均年龄(58.29±6.81)岁；平均病程(10.55±2.00)个月；平均体重指数(19.73±3.01)kg/m2；临床分期：Ⅲ期36例，Ⅳa期11例。两组气阴两虚型晚期鼻咽癌放化疗患者一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。病例纳入标准：满足《中国鼻咽癌分期2017版(2008鼻咽癌分期修订专家共识)》[6]中鼻咽癌的诊断标准，并经病理学确诊为Ⅲ-Ⅳa期；符合《肿瘤中医诊疗指南》[7]气阴两虚证诊断标准，主要症状：口咽干燥、咽喉不适、耳鸣耳聋、气短乏力、口渴喜饮，舌脉：舌红苔少，脉细；年龄20～75岁；CT扫描可测量病灶；卡式评分(Karnofsky，KPS)≥70分；预计生存时间≥6个月；无放化疗禁忌证；签署知情同意书。排除标准：既往接受过放疗或者手术后再行放化疗者；合并脏器严重功能障碍者；对受试药物过敏者；沟通障碍者；凝血功能异常者；合并其他恶性肿瘤者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：患者根据指南[6]接受放化疗治疗，采取紫杉醇联合顺铂/5-氟尿嘧啶方案：顺铂(国药准字H37021356，规格10 mg/支)60 mg/m2，第1天；多西紫杉醇(国药准字X20010340)60 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶(国药准字H31020593，规格10 ml/支)600 mg/m2，第1～5天；以上均以3周为1个化疗周期，连续进行3个周期。鼻咽癌放疗技术采用三维调强放疗，靶区及放疗剂量根据指南[6]拟定，原发瘤灶与转移淋巴结均采用66～70 Gy，临床靶区为54～60 Gy，单次剂量均采用1.8～2.2 Gy；每日1次，每周5次。

1.2.2 观察组：在对照组的基础上口服养阴解毒汤。养阴解毒汤组成：沙参、玉竹、麦冬、玄参、连翘各20 g，金银花、党参、甘草、桔梗、仙鹤草、夏枯草各15 g。随症加减：便溏者加茯苓20 g；乏力显著者加黄芪25 g；纳呆者加砂仁12 g；每日1剂，早晚分服，治疗9周。治疗完成后予给予全部患者随访6个月。

1.3 观察指标 ①不良反应：依据美国国立癌症研究所推荐的不良事件标准4.0版评价白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、胃肠道反应、口腔黏膜炎、放射性皮炎发生情况[8]。②外周血T淋巴细胞亚群：均于治疗前后晨起8：00抽取患者空腹静脉血，采取肝素抗凝，红细胞裂解液分离血中单个核细胞，运用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平。③癌因性疲乏评分：选用癌症疲乏量表[9]评定，包括躯体疲乏(7条目)、情感疲乏(4条目)、认知疲乏(3条目)三方面，每个条目按5级(一点也不、有一点、有些、相当、非常)分别计1、2、3、4、5分，分数越高越疲乏。

1.4 疗效标准 治疗后参考《中国鼻咽癌放射治疗指南(2020版)》[10]制定疗效评价标准，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。完全缓解为目标肿瘤灶基本消除；部分缓解表现在瘤灶长径总和缩小超过30%；稳定表现在瘤灶长径总和缩小，但未达部分缓解的标准；疾病进展为病灶长径总和增加≥20%，或有新瘤灶出现。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

2 结 果

2.1 两组疗效比较 观察组总有效率为87.24%(41/47)高于对照组的65.96%(31/47)(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较[例(%)]

2.2 两组不良反应比较 观察组白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、胃肠道反应、口腔黏膜炎、放射性皮炎发生率与对照组比较均减少，并且两组口腔黏膜炎的发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组不良反应比较[例(%)]

2.3 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较 治疗后，对照组CD3+、CD4+降低，CD8+升高(P<0.05)；治疗后，观察组CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组(P<0.05)。随访6个月，与治疗后比较，两组CD3+、CD4+增加，CD8+降低(P<0.05)；组间比较，观察组的CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较(%)

2.4 两组治疗前后癌因性疲乏评分比较 治疗后，对照组患者躯体疲乏、情感疲乏、认知疲乏评分明显增加，且观察组以上评分均低于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 两组治疗前后癌因性疲乏评分比较(分)

3 讨 论

鼻咽癌发病机制复杂，多认为与遗传因素、地理环境、EB病毒感染等相关[11]。放化疗为临床治疗晚期鼻咽癌的主要方式，但放化疗不能完全控制肿瘤以及病灶的转移，且会引起较多不良反应，尤其年龄较大的患者由于免疫力低下和脏腑功能减退，难以耐受放化疗药物的损伤，患者预后较差[12]。研究显示，中医药在缓解晚期鼻咽癌患者病情、减少放化疗所致不良反应以及改善生活质量等方面有一定优势[13-14]。因此，本研究以中医辨证论治理论为出发点，探寻治疗晚期鼻咽癌放化疗患者的有效治疗方案。根据晚期鼻咽癌放化疗患者的临床症状，其主要为气阴两虚、热毒内蕴，由于患者先天禀赋不足，加之后天起居失常、饮食失宜等，使其正气亏虚，脏腑功能低下，致气滞血瘀痰凝，上述病理产物蕴结于鼻咽，发为本病[15]。放射治疗类同于中医的“火热之邪”，治疗过程中不可避免地损耗机体的正气、阴液，患者出现局部黏膜、皮肤干燥、皲裂等中医阴伤之类症状[16]。

本研究在常规放化疗的基础上采取养阴解毒汤干预晚期鼻咽癌患者。养阴解毒汤是本院自拟方，方中沙参、麦冬、玉竹共用，可起养阴生津、清热润燥的作用，为君药；玄参凉血滋阴、泻火解毒，金银花、连翘、夏枯草合用清热解毒、消肿散结，共为臣药；党参健脾益肺，大补正气；仙鹤草可解毒止血，桔梗宣肺利咽、祛痰排脓，且可载众药上达瘤灶，以上为佐药；甘草调和诸药，为使药。诸药共用，起益气养阴、清热解毒、消肿散结的作用。本研究结果显示，观察组患者总有效率为87.23%，对照组为65.96%，两组比较差异有统计学意义；放化疗中观察组患者白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、胃肠道反应、口腔黏膜炎、放射性皮炎的发生率与对照组比较均下调，并且两组口腔黏膜炎发生率经比较差异有统计学意义。上述结果表明养阴解毒汤干预晚期鼻咽癌放化疗患者起增效减毒的作用。

鼻咽癌的发病与患者免疫力低下相关，放化疗进一步损伤机体免疫功能，故提高或者保护鼻咽癌患者免疫功能为改善其临床预后的重要途径之一[17]。抗肿瘤免疫反应以T细胞亚群起主导作用，生理状态时体内CD4+/CD8+处于相对平衡状态，而放疗后患者CD3+、CD4+/CD8+水平均明显降低，提示放化疗损伤机体免疫功能[18]。文献报道鼻咽癌症患者疲乏发生率为33%～99%，癌因性疲乏是患者中断治疗最常见原因之一[19]。

本次治疗数据显示，观察组治疗完成后CD3+、CD4+明显高于对照组，CD8+明显低于对照组。治疗完成后随访6个月结果：与对照组患者治疗完成后比较，两组CD3+、CD4+明显增加，CD8+明显降低，并且CD3+、CD4+、CD8+较对照组改善更佳。治疗完成后，对照组患者躯体疲乏、情感疲乏、认知疲乏评分明显增加，且观察组明显低于对照组。以上结果表明，对于晚期鼻咽癌放化疗患者给予养阴解毒汤干预，有助于改善患者免疫功能，减轻癌因性疲乏。现代药理学研究证实，养阴解毒汤方中沙参的主要成分北沙参多糖能够调节机体免疫功能，发挥抗氧化作用[20]；玉竹有效组分玉竹多糖具有免疫调节、抗衰老等药理活性[21]；麦冬有效成分麦冬皂苷、多糖均有免疫调节以及抗感染作用[22]。周佳佳等[23]研究显示养阴解毒汤能有效降低口腔炎发生率，减轻鼻咽癌放疗所致口腔炎的严重程度以及机体炎症反应。以上均提示养阴解毒汤对气阴两虚型晚期鼻咽癌放化疗患者具有改善癌因性疲乏和减少不良反应的作用，其机制可能与其增强患者免疫功能及减轻炎症反应相关。

综上所述，对气阴两虚型晚期鼻咽癌放化疗患者予养阴解毒汤干预疗效显著，可有效减轻放化疗所引起的不良反应、免疫功能损伤以及癌因性疲乏。并且，本次治疗分析的病例数较小、单中心纳入患者以及未考察远期疗效等局限性可能一定程度地影响了疗效数据，后期将开展多中心、大样本临床研究进一步证实，并深入研究养阴解毒汤治疗气阴两虚型晚期鼻咽癌放化疗患者的作用机制。