有效预防和治疗脑出血具有重要临床价值

文图/《中国当代医药》记者 詹洪春 主笔 潘 锋

杨中华教授介绍学术研究进展

中国卒中学会第八届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2022（CSA&TISC 2022），8月5日至7日以“线下+线上”的形式召开。 中国卒中学会荣誉会长赵继宗院士表示，中国卒中学会把全国同道团结在了一起，共同为我国脑卒中事业发展做出了积极贡献。首都医科大学附属北京天坛医院院长、中国卒中学会常务副会长王拥军教授在致辞中说，过去一年来中国脑血管病的临床研究在国际上频频发出声音， 一代年轻学者正在成长起来。 20年前，中国脑血管病领域很多方面与发达国家相比还有很大差距， 而今日中国脑血管病领域在诸多方面已与发达国家并驾齐驱，让世界神经科医师见证了“中国力量”。回望来路，老中青三代学者一路拼搏努力，让今日之中国脑血管病学科发展跻身世界前列。 脑出血（ICH）预后差、致死致残率高，是重大脑血管病之一，多位与会专家分享了ICH最新研究进展和新技术新理念。

脑出血病因复杂

华中科技大学同济医学院附属同济医院朱遂强教授介绍了复发性ICH 的病因及防治策略。 复发性ICH 是指首次自发性ICH 后再次、 甚至多次发生的ICH，其发生率为1.8%～24.0%，平均约为3.8%。 复发性ICH 预后差，有较高的致死率，为17.6%～70.0%，且致残率远高于原发性ICH， 给个人、家庭乃至社会带来重大危害。随着研究的不断深入，1946—2011年有约304 个研究对＞50 例、观察时间至少＞30 d 的复发性ICH 患者进行了研究，研究发现复发性ICH可出现在颅内各个部位，以基底节和脑叶部位的再出血最常见，其中脑叶出血可增加3.8 倍的复发性ICH 风险，高血压病史及血压控制未达标与脑叶和非脑叶部位更高的复发出血风险有关。 另有较多研究报道了同一患者两次ICH 之间的时间间隔， 多数认为在ICH后1年内复发出血风险最高，约为2.1%，其后逐渐下降。 因此探索如何有效降低ICH 复发并改善预后具有重要的临床价值， 明确ICH复发的病因特点及预后等相关情况，从而进行有效的预防及治疗十分重要。

朱遂强教授介绍说，不同病因的ICH 有不同的复发率及预后特点， 使用统一的病因分类标准可提高复发性ICH 的发生率、 预后等相关研究的一致性和适用性。SMASH -U 是 Meretoja A 等于2012年提出的关于ICH 病因学分型的一个分类体系，其将ICH 病因分为血管结构性损伤、药物、脑淀粉样血管病 （CAA）、 系统性疾病、高血压、不明原因等六大类，这一分类体系将人口学特征、卒中危险因素、临床资料等内容结合在一起，系统全面，对于研究ICH 的病因、危险因素、预后等具有重要临床意义。目前国际上数个使用该分类体系进行脑血管病相关研究的报道表明， 其分类的病因与ICH后短期/长期生存率、 致死率一致相关，这一分类正被逐渐公认是较为适用的ICH 病因分类体系。

朱遂强教授介绍，目前尚无可明确复发性ICH 病因学与再发率、生存率及病死率相关性的权威性研究。 其团队收集并分析2012年1月至2018年12月住院的2805例ICH 患者的临床资料，通过SMASH-U 病因分类，高血压相关ICH 最常见， 有1877 例，占66.9%，其次为CAA335 例，占11.9%，不明原因276例，占9.8%，血管结构性损伤204 例，占7.2%，系统性疾病90 例，占3.2%，药物23 例，占0.8%。 1998 例患者经过完整随访纳入生存研究， 不同病因ICH的生存率存在差异，生存曲线分析显示CAA 相关的ICH 患者生存率最差。在1998 例完整随访的患者中，复发性ICH 有124 例，占6.2%，其中CAA 的累积复发率最高，占11.7%，其次为血管结构性损伤，占7.3%，不明原因占7.1%，系统性疾病占5.8%，高血压占5%、药物占5%。

朱遂强教授分别介绍说，在SMASH-U 病因分类中， 可导致ICH 的血管结构性损伤包括海绵状血管瘤、 动静脉发育畸形等，但目前针对血管结构性损伤与复发性ICH 相关性的研究较为缺乏。有研究提示， 导致ICH 的血管结构性损伤第1年复发率低，为2.1%，15年累积复发率为5.7%。该病因引起的复发性ICH 常为同一部位的反复出血，多伴有癫痫发作，海绵状血管瘤MRI T2 图像上病灶中央有网状或斑点状混杂信号，病灶周围有一均匀的环形低信号区，动静脉畸形MRI 血管团、供血动脉和引流静脉均具有“流空效应”。 作为可通过干预进行控制的病理损害，血管损伤引起的复发性ICH 的致死率较低。 可导致ICH的药物包括抗凝药物和抗血小板聚集药物，一定的抗凝或抗血小板药物使用史， 是脑叶相关复发ICH增加的独立危险因素。

CAA 是常见的复发性ICH 的病因， 遗传性CAA 复发率高达20.9%， 散发性CAA 相关ICH 复发率为8.9%。 CAA 多发生于老年患者，表现为脑叶出血、急性或亚急性认知功能下降、 癫痫发作、头痛、精神行为异常，SWI 显示多个皮层或皮层下出血或微出血。CAA相关复发性ICH 致死率高， 遗传性CAA 为8.2%，散发性为8.4%，使用抗凝药物及抗血小板药物可增加CAA 相关复发性ICH。此外，可导致ICH 的系统性疾病包括血液系统疾病如血小板减少症、ⅩⅢ因子缺乏等，肝硬化，肿瘤如恶性黑色素瘤等，肾功能衰竭等，患者除ICH 的常见表现外，还伴有系统性疾病表现的神经系统外临床症状及体征。 有关系统疾病与复发性ICH 的相关性研究较为缺乏，有研究提示该病因引起的ICH 复发率为25%， 是仅次于CAA 相关ICH复发的第二病因，该研究同时报道系统性疾病引起的再出血致死率为62.2%。

朱遂强教授强调，血压控制不佳是复发性ICH 的主要原因，临床表现以局灶性神经功能缺失症状为主。 高血压相关ICH 的复发率为1.8%～10.3%， 男性约为女性的2 倍。 该病因引起的复发ICH常见部位为基底节， 占45%，丘脑，占33.8%，最常见的形式为基底节-丘脑，占23.5%，其次尾状核-尾状核，占20.6%，高血压与脑叶及非脑叶ICH 复发均相关。 长期规律的血压控制对预防复发性ICH 非常重要，在血压控制良好但再发ICH 的情况下应寻找是否存在具有协同效应的其他原因。

朱遂强教授说， 基于复发性ICH 相关的复杂病因，复发性ICH的预防和治疗分为可干预因素和不可干预因素。对于高血压、药物、血管结构性损伤引起的ICH 可针对病因予以积极干预；系统性疾病相关的ICH 尽可能治疗原发病；CAA 相关ICH 的有效干预措施目前尚不明确。 2015 版AHA/ASATCH 指南推荐：所有ICH 患者均应控制血压， 且ICH 后应立即着手控制患者血压（Ⅰ级推荐，A级证据）；长期将收缩压（SBP）控制在＜130/80 mmHg 是合理的（Ⅱa推荐，B 级证据）。 抗血小板和抗凝治疗的时机及方案应个体化：非脑叶ICH 患者可考虑抗凝治疗；脑叶出血患者使用抗凝药物可增加再出血风险。 血管结构性损伤应予以手术干预。 系统性疾病可积极治疗病因。 至今尚无确切证据的CAA 相关ICH 预防策略，PROGRESS 研究证实， 降低血压可能预防CAA 相关ICH 的复发；糖皮质激素及免疫调节治疗在CAA 相关脑病及血管炎个案治疗中证实是有效的。 此外，改变生活方式对预防ICH 复发很可能是有益的，包括避免每天饮酒超过2 标准杯、戒烟、避免使用违禁药品以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停等。

卒中与脑微出血密切关联

华中科技大学同济医学院附属协和医院胡波教授介绍说，脑微出血（CMBs）是脑内微小血管病变时的微量出血，通常导致含铁血黄素沉积于血管周围，CMBs 尽管被视为无症状性的，但其危害却不容小觑。 CMBs 可被发现在无脑血管病史或任何神经系统症状的“健康人”中，除高龄外CMBs 的常见危险因素还有高血压、CAA、长期使用抗血栓药物、CADASIL/ApoE4 基因等，此外，烟雾病、创伤性脑损伤、阻塞性睡眠呼吸暂停、感染性心内膜炎、心房颤动、心脏瓣膜手术、肾脏疾病、脑部放疗等也可能导致CMBs 的进展。

胡波教授说，卒中是与CMBs关联最为紧密的疾病之一， 超过30%的缺血性卒中患者和超过60%的ICH 患者都存在CMBs。CMBs 的存在能显著提高卒中发生的风险。2015年，鹿特丹研究对4759 例受试者进行了5年的卒中事件随访，发现CMBs 使ICH 风险增加5.5 倍，使缺血性卒中风险增加2 倍；一项纳入31 个队列涉及20 368 例患者的荟萃分析则进一步表明，CMBs 与卒中患者住院时间的延长、90 d 内死亡率的升高相关。 同时，卒中事件能导致CMBs 的快速进展，13%的急性缺血性卒中患者或ICH 在一周内出现新发的CMBS，从而形成了一个恶性循环。

胡波教授介绍，CMBs 是否影响急性缺血性卒中血管再通治疗效果一直饱受关注。对9 项大型研究涉及2479 例患者的荟萃分析显示，CMBs 的存在使得溶栓后出血转化的风险升高1.36 倍，CMBs 数量超过10 个会使出血转化的风险升高11.1 倍。 然而一项对717 例溶栓患者的研究发现，溶栓前存在CMBs 似乎并未对患者90 d 内的功能恢复产生明显影响。 最近对513 例血管内治疗患者的一项研究也表明，CMBs 的数量、 位置与术后的出血转化及不良功能结局无关。 因此，在目前的急性缺血性卒中早期管理指南推荐意见中，对于合并少量 （1～10 个）CMBs 患者仍然建议静脉溶栓，而对于合并高负荷即10 个以上CMBs 的患者则需要保持谨慎，在溶栓或血管内治疗前也普遍不推荐消耗宝贵的时间窗进行磁共振检测。

胡波教授说，如何根据CMBs进行个体化抗血栓治疗是目前临床研究的一个重点。 在一项涉及5277 例卒中患者的荟萃分析中，CMBs 增加了抗凝和抗血小板相关ICH 的风险，同时发现抗血小板药可能使CMBs 负担增加了2.8倍，华法林使CMBs 负担增加了8 倍，直接口服抗凝剂（DOACs）则在此方面优于华法林，与抗血小板药接近，但还没有证据证明CMBs 患者使用抗血栓药物带来的出血风险会抵消甚至超过治疗的获益。最近的CROMIS-2 研究显示，CMBs 患者即使接受抗凝或抗血小板治疗，缺血性卒中的绝对事件发生率也远远高于ICH 事件。

胡波教授认为， 如何根据CMBs 特征进行人群分层治疗是亟待解决的难题。在对包含东西方人群、 涉及2083 例卒中患者的荟萃分析中， 随着随访时间的延长（超过1年 时）， 合并超过5 个CMBs 的患者进行抗血小板治疗的出血风险，渐渐升高甚至逼近治疗获益，但这是否意味多发CMBs患者不适宜长期抗血小板治疗，还有待大型研究的证明。考虑到皮层CMBs 与CAA 的高度相关， 往往不被建议抗凝治疗，但却也尚未得到明确的循证研究支持。 不过，对于CMBs 数量较多的患者如果栓塞风险较高且需要长期抗凝治疗，DOACs 可能是首选。

此外，尽管人们早已发现他汀药物的使用与ICH 的风险相关，但其与CMBs 的直接关联仍未得到一致证明。2021年，一项纳入17个研究涉及16 637 例患者的荟萃分析表明，尽管总胆固醇、总甘油三酯、低密度脂蛋白与全脑CMBs 呈负相关，但还没有足够的证据证明他汀类药物会增加CMBs。 因此，有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作病史，或者一级预防的高危人群仍然可以接受他汀治疗，而无需考虑CMBs 数量及位置。胡波教授表示，虽然CMBs 的存在、数量、位置与脑血管意外的风险显著相关，但目前并没有直接证据能支持CMBs 能用于临床分析及治疗决策，仍期待着更多更深入的大型随机对照研究以提供CMBs 分层治疗决策建议。 此外，如何在健康人群中筛查CMBs 高危群体，如何通过积极治疗来延缓CMBs 进展等也有待进行深入研究。

急性脑出血血压管理7 个要点

首都医科大学附属北京天坛医院杨中华教授在“急性脑出血血压管理的已知和未知” 的报告中，介绍了INTERACT2 和ATACH-2两大随机对照研究，这两项研究都针对轻-中度自发性ICH 患者进行的早期强化降压试验，但却得到了不一致的结果。 2013年发布的INTERACT2 研究是一项国际多中心RCT 研究，共纳入2839 例发病6 h 内、SBP 150～220 mmHg 的ICH患者，随机分为强化降压组（治疗目标为SBP ＜140 mmHg）和标准降压组（按照指南推荐要求SBP＜180 mmHg）。 研究结果显示，强化降压组和标准降压组治疗90 d时，mRS 评分达到3～6 分的患者比例分别为52%和55.6%，提示积极降压治疗似乎能够改善患者总体预后。2016年发布的ATACH-2研究同样是一项多中心RCT 研究，共纳入1000例4.5 h 以内发病、至少一次SBP＞180 mmHg 的ICH 患者，随机分配至强化降压组（治疗目标为SBP 达到110～139 mmHg）或标准降压组（治疗目标为SBP达到140～179 mmHg）。结果显示，强化降压组和标准降压组治疗3 个月时mRS 评分达到4～6 分的比例分别为38.7%和37.7%；强化降压治疗导致7 d 内肾脏不良事件有所增加，为9%对4%，提示进一步强化降压不能够改善患者预后，反而会增加肾脏不良事件。由此可见，相对于INTERACT2 研究，ATACH-2 研究对ICH 患者的血压管理更加积极，虽然未收获相应积极的效果，但有必要对这两个研究进行进一步事后分析，从而深入了解降压治疗对ICH 患者的价值。

杨中华教授分析总结了急性ICH 血压管理的7 个要点。 一、对轻-中度ICH 患者进行早期强化降压治疗。 2019年发布的针对INTERACT2 和ATACH-2 两个研究的汇总分析发现，强化降压后在24 h 内达到SBP 目标是安全的，与良好结局有关。 研究共纳入INTERACT2 和ATACH-2 试验的3829 例患者个体化数据，患者血肿体积平均为10.8 ml，NIHSS 评 分平均11 分， 发病平均时间为3.6 h；早期收缩压平均降幅为29 mmHg，随后SBP 达到147 mmHg，SBP 变异性为14 mmHg。 分析发现，SBP 的持续降低与功能改善相关，SBP 每降低10 mmHg， 患者不良结局大概可降低10%， 降压获益明显。2017年，一项涵盖了INTERACT2和ATACH-2 研究的针对5 个临床对照试验的Meta 分析， 共涵盖4350 例ICH 患者，其中强化治疗组2126 例，保守治疗组2188 例。 研究发现，强化降压治疗能够降低24 h 相对血肿增长，也能够降低24 h 绝对血肿增长，降幅为1.53 ml。上述研究结果提示， 对轻-中度ICH 患者进行早期强化降压治疗是必要的。

二、轻-中度ICH 患者应平稳降压。 针对INTERACT2 研究的事后分析发现，在超急性期（发病后24 h）内，患者SBP 标准差与90 d严重残疾和死亡相关；急性期（发病2～7 d）内SBP 高变异度预示着不良预后，说明患者血压的变异度越大，最终预后越不好。 在针对INTERACT2 和ATACH-2 两个研究的汇总分析中，研究者分析了患者超急性期血压变化情况， 发现24 h 内SBP 变异度与神经功能恶化和死亡相关， 因此对轻-中度ICH 患者而言24 h 平稳降压非常关键。

三、如何选择轻-中度ICH后降压治疗时机。 INTERACT2 研究事后分析显示，强化降压1 h 内SBP 下降≥20 mmHg 并维持7 d，患者死亡和残疾风险最低。 针对ATACH-2 研究的事后分析观察到相同现象，即超早期（发病2 h 内）强化加压可以降低血肿扩大、改善患者预后。但也有试验得到相反结论， 基于救护车的RIGHT-2 试验事后分析发现，院前应用硝酸甘油（GTN） 贴片降压会增加急性卒中患者不良结局。RIGHT-2 事后分析共纳入ICH 亚组患者145例，在救护车上随机经皮给予患者硝酸甘油5 mg 治疗，研究主要终点为90 d时的mRS 评分。结果显示，在发病74 min 内使用GTN 会增加血肿扩大， 其原因可能与GTN 会导致扩张血管、凝血功能障碍、颅内压增高有关。由于目前不同试验结果不同，因此需要进一步研究验证超早期降压的疗效。

四、如何界定轻-中度ICH降SBP 最佳目标值。 INTERACT2 研究的事后分析支持在超急性期和急性期将降SBP 目标值下限界定为130 mmHg。 分析发现，SBP 与预后呈 “U” 型关系，24 h 内最佳SBP 值为130 mmHg，2～7 d 为130～140 mmHg， 无论是高于这个值还是低于这个值，患者预后皆不佳。而在ATACH-2 研究中，与SBP 目标为140～179 mmHg 相比，早期强化降压至110～139 mmHg 未降低患者死亡率或残疾率，提示SBP 降至130 mmHg 以下未能获益，亦支持将SBP 目标值下限定为130 mmHg。将INTERACT2 和ATACH-2 两个研究汇总分析发现， 如果将SBP降至120 mmHg 以下会增加患者神经功能恶化风险，提示轻-中度ICH 患者SBP 降至太低对患者愈后没有帮助。

第五、ICH 患 者SBP 最大降幅应该确定为多少。 针对INTERACT2 和ATACH-2 两个研究的汇总分析显示，如果在发病1 h内降SBP 幅度超过60 mmHg，预示着患者功能恢复差、 血肿扩大、神经功能恶化、死亡、不良事件增加等不良结局，提示发病1 h 内降SBP 幅度不宜超过60 mmHg。有学者进行了SBP 超过220 mmHg 的ICH 患者的最佳降压幅度研究，ATACH-2 研究事后分析发现，如果将这类患者SBP 降至140 mmHg以下，会增加患者不良结局，同样无法获益。2018年的一项三级医院单中心队列研究，为SBP＞220 mmHg的ICH 患者最佳降压幅度提供了参考。该研究发现对于SBP＞220 mmHg的患者，无论是肾功能正常者还是伴有慢性肾病者，SBP 降幅超过90 mmHg 时皆增加患者AKI 风险，因此推测对于SBP＞220 mmHg的ICH 患者最大SBP 降幅不宜超过90 mmHg。

第六、中-重度ICH 降SBP最佳目标值是多少。ATACH-2 研究事后分析发现强化降压治疗不能获益，甚至有害，包括增加患者死亡和残疾风险。 该研究共纳入中-重度ICH 患者（格拉斯哥昏迷评分＜13，NIHSS 评 分≥10 分，ICH体积≥30 ml 或脑室出血）682 例，研究发现强化降压治疗虽然显著降低了血肿扩大，但是导致的死亡和残疾率更高， 分别为52.5%对48.9%。 分析原因可能与严重ICH患者高颅压状态有关，积极降压治疗很可能会影响其脑灌注压，这一推测在2019年的CLEAR Ⅲ试验的事后分析中也得到证实。 2021年的MISTIE 试验的事后分析亦发现，中-重度ICH 患者脑灌注压＜70/60 mmHg，会增加患者30 d及1年死亡率。因此，如果中-重度ICH 患者进行强化降压治疗不能获益，很可能与损害脑灌注压有关。

第七、ICH 患者强化降压的药物选择。2022年发表的汇集50 项RCT 试验、11 494 例ICH 患者的大型前瞻性系统性综述阐明，α/β肾上腺素能受体阻滞剂和钙离子拮抗剂对患者结局影响可能较好，包括临床中比较常用的乌拉地尔和尼卡地平。

杨中华教授最后结合2022年AHA/ASA 指南总结道， 对于需要紧急降压的自发性ICH 患者，需仔细滴定药物剂量以确保持续平稳和持久控制血压，避免SBP 产生较大变异性， 以改善功能结局；对于考虑紧急降压的自发性ICH 患者，在发病后2 h 内开始治疗，并在1 h 内达到目标血压值，有助于降低血肿扩大风险并改善功能预后； 对于SBP 为150～220 mmHg的轻-中度自发性ICH 患者，紧急将SBP 降至140 mmHg，并维持在130～150 mmHg 范围内是安全的，对于改善功能结局可能是合理的；对于大面积或严重自发性ICH 患者或需要手术减压的患者，强化降压的安全性和有效性尚不明确；对于SBP＞150 mmHg 的轻-中度自发性ICH 患者，将SBP 紧急降至＜130 mmHg 可能是有害的。 轻-中度ICH 后急性期血压管理应降低血压变异性，实现平稳、持续的血压控制，以降低血肿扩大风险，改善功能结局。