抗血管生成药物联合程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果

徐保辰

山东省新泰市人民医院肿瘤三科，山东新泰 271200

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肿瘤科常见的肺癌类型，多见于吸烟或被动吸烟群体中，该病的发病率可占肺癌患者的85%及以上。针对早期NSCLC，临床以手术切除为主，而对于晚期或无法经手术切除的NSCLC，则多使用放疗+化疗联合疗法或靶向治疗达到杀灭肿瘤细胞， 抑制肿瘤生长的目的。 有研究指出，NSCLC 的发生发展与免疫应答及血供关系密切。 程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-L1）抑制剂是当前研究最多且临床发展最快的一种免疫检查点抑制剂，该药可激活机体自身的免疫细胞，杀伤肿瘤细胞。抗血管生成药物通过阻断癌细胞血液供应达到治疗恶性肿瘤的目的。但既往关于二者的研究较少。故本研究选取新泰市人民医院肿瘤三科收治的86 例晚期NSCLC 患者作为研究对象， 观察抗血管生成药物联合PD-L1 抑制剂治疗晚期NSCLC 的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月至2020年12月新泰市人民医院肿瘤三科收治的86 例晚期NSCLC 患者作为研究对象， 按照入院编号奇偶数分组法将其分为试验组（43 例）和对照组（43 例）。对照组中，男27 例，女16例；年龄40～77 岁，平均（59.94±3.22）岁；临床TNM 分期：Ⅲa 期16 例，Ⅲb 期21 例，Ⅳ期6 例；病理分型：腺癌25 例，鳞癌18 例；患病时间2～8 个月，平均（4.16±1.42）个月；吸烟史31 例。 试验组中，男30 例，女13例；年龄41～79 岁，平均（60.12±3.04）岁；临床TNM 分期：Ⅲa 期18 例，Ⅲb 期13 例，Ⅳ期12 例；病理分型：腺癌20 例，鳞癌23 例；患病时间2～9 个月，平均（4.27±1.56）个月；吸烟史35 例。 两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。 所有患者及家属均对本研究知情同意，本研究获得新泰市人民医院医学伦理会批准（医学伦理编号：2020C011）。

纳入标准：①患者经肺部核磁共振造影（magnetic resonance imaging，MRI）及实验室指标检查，确诊为NSCLC；②均为晚期患者；③患者均存在PD-L1 高表达。排除标准：①合并小细胞肺癌患者；②合并早中期肺癌患者；③合并不能耐受药物治疗者；④合并肝肾等其他器官功能障碍者。

1.2 方法

对照组患者给予常规化疗药治疗。 治疗前6 h 口服20 mg 地塞米松（广东雷允上药业有限公司，国药准字H44022582，生产批号：210709，规格：20 mg×5片）。入院后第1 天，给予紫杉醇注射（江苏红豆杉药业有限公司，生产批号：315471，国药准字H20067344，规格：5 ml∶30 mg）， 将135 mg/m本品与0.9%氯化钠溶液500 ml 混合后， 经静脉滴注，3 h 内滴注完毕。 第2～4 天，加用顺铂注射液（济南益民制药有限公司，生产批号：ZBD1915，国药准字H20050269，规格：2 ml∶10 mg），将20 mg/m本品与0.9%氯化钠溶液500 ml混合后，经静脉滴注。 连续用药5 d。 间隔3～4 周重复1 次为1 个疗程。 共治疗2 个疗程。 治疗期间同时给予护肝、护胃、止吐等辅助治疗。

试验组患者采用抗血管生成药物贝伐单抗（山东博安生物技术有限公司，生产批号：401238，国药准字S20200015，规格：100 mg∶4 ml）与PD-L1 抑制剂替雷利珠单抗[诺华（中国）生物医学研究有限公司，生产批号：JBD2613，国药准字S20190045，规格：10 ml∶100 mg）]治疗。 将200 mg 替雷利珠单抗与0.9%氯化钠溶液500 ml 混合后经静脉输注， 输注时间应在60 min以上。间隔3 周给药1 次。贝伐单抗第一次给药在化疗后， 此后用药可自主选择。 将5 mg/kg 本品与0.9%氯化钠溶液500 ml 混合后，经静脉滴注，90 min内滴注完毕。 间隔14 d 给药1 次为1 个疗程，共治疗2 个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 比较两组患者治疗前后的血清学指标 治疗前、治疗2 个疗程后，采集两组患者的空腹上臂静脉血样4 ml，经乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝后，在离心半径为20 cm 离心机（德国eppendorf 生命科学公司，型号：5427 R）中以3000 r/min的转速离心5 min 后，取血清置于4℃冷藏。采用高效液相色谱分析仪[赛默飞世尔科技（中国）有限公司，型号：UHPLC 型]以酶联免疫法检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），实时荧光定量分析法检测胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、单磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）水平。

1.3.2 比较两组患者治疗前后的肿瘤标志物 治疗前、治疗2 个疗程后，使用“1.3.1”项血清学指标检测使用的化学发光免疫法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、 细胞角蛋白19 可溶性片段（soluble fragment of cytokeratin 19，CYFRA21-1）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）值。 检测仪器同“1.3.1”项。

1.3.3 比较两组患者治疗前后的肿瘤体积 治疗前及治疗1、2、3 周，使用64 层螺旋CT 扫描系统（飞利浦医疗有限公司，型号：Micro-CT）行3～5 mm 间隔扫描，获得所有肿瘤图像后上传至计算机图像分析系统，计算肿瘤体积（tumor volume，TV）。TV=肿瘤长径×肿瘤短径。

1.3.4 比较两组患者的生存情况 包括中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）、中位总生存期（median overall survival，mOS）。

1.3.5 比较两组患者的治疗效果 治疗效果评价指标包括完全缓解、部分缓解、稳定、进展。 完全缓解（complete relief，CR）是指患者的病灶消失，肿瘤标志物恢复至正常水平，且随访半年未见新病灶产生；部分缓解（partial relief，PR）是指患者的病灶缩小面积在60%以上，肿瘤标志物较治疗前下降，但未恢复至正常水平，随访半年未见新病灶产生；稳定（stabilization of disease，SD）是指患者的病灶缩小面积在25%～60%，肿瘤标志物较治疗前无明显差异，随访半年未见新病灶产生；进展（progression of disease，PD）是指患者的已有病灶面积较治疗前扩大25%及以上，或有新病灶产生，肿瘤标志物水平持续升高。 肿瘤控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。 客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清学指标的比较

两组患者治疗前的VEGF、IGF-1、AMPK 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 个疗程后，两组患者的VEGF 均低于治疗前，IGF-1、AMPK 均高于治疗前， 试验组患者的VEGF、IGF-1 低于对照组，AMPK 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后血清学指标的比较（±s）

2.2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平的比较

两组患者治疗前的CEA、CYFRA21-1、AFP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 个疗程后，两组患者的CEA、CYFRA21-1、AFP 均低于治疗前，且试验组患者的CEA、CYFRA21-1、AFP 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平的比较（±s）

2.3 两组患者治疗前及治疗1、2、3 周TV 的比较

两组患者时间、组间、交互作用比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 治疗前，两组患者的TV 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1、2、3 周，两组患者的TV 均小于本组治疗前，且试验组患者的TV 小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前及治疗1、2、3 周TV 的比较（mm3，±s）

2.4 两组患者生存情况的比较

试验组患者的mPFS、mOS 均长于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者生存情况的比较（月，±s）

2.5 两组患者治疗效果的比较

两组患者的ORR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者的DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者治疗效果的比较[n（%）]

3 讨论

手术、化疗、放疗被称作恶性肿瘤治疗的三驾马车。 常规放化疗虽也能杀灭肿瘤细胞，但患者可能出现脱发、失眠、呕吐等严重不良反应，治疗体验感较差。 随着分子生物学的发展，临床逐渐将抗癌重点倾向于细胞、基因层面，免疫治疗、抗血管生成治疗方案逐渐进入大众视野。

肿瘤细胞的增殖、分化与机体的血液供应密不可分。 瘤体可自行生成新生血管，并经机体获取营养供应自身生长。 VEGF 是常用的血管功能评价指标，它可特异性结合血管内皮细胞， 参与促进内皮细胞增殖、提高血管通透性。 VEGF 在恶性肿瘤中高表达，对瘤体新生血管形成、肿瘤生长及转移均有重要作用。IGF-1 主要由肝脏产生， 可促进细胞增殖及分化，抑制细胞凋亡，是肿瘤重要的促生长因子。AMPK 具有调节能量代谢的作用。 高水平的AMPK 可调节神经元凋亡，减轻氧化应激反应，改善细胞线粒体功能，促进血管功能恢复。 本研究结果显示，治疗2 个疗程后， 试验组患者的VEGF、IGF-1 低于对照组，AMPK高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 提示抗血管生成药物与PD-L1 抑制剂联合使用， 可改善NSCLC 患者的血清学指标，抑制新生血管生成。 分析原因，贝伐单抗是一种新型抗血管生成药物，该药可与肿瘤细胞VEGF 相结合， 抑制VEGF 受体活化，从而抑制瘤体上生成新生血管，切断肿瘤的血液和营养供应，起到持续抗肿瘤效果。 PD-L1 是机体重要的免疫抑制因子，可抑制免疫细胞活性，避免其被过度激活，稳定免疫系统生理功能。 但肿瘤细胞可改变机体内部微环境，诱导PD-L1 及PD-L2 高表达。 PDL1 抑制剂替雷利珠单抗通过阻断PD-L1 及PD-L2分泌通路，部分恢复T 淋巴细胞功能，从而恢复受抑制的免疫系统功能。抗血管生成药物与PD-L1 抑制剂联合使用，具有协同增效作用，在抗瘤体新生血管生成的基础上，通过激活免疫系统功能去攻击肿瘤细胞，抑制癌细胞过度增殖、分化，保护机体正常的生理功能，进而达到调节血清学相关指标水平的目的。

肿瘤标志物是特异性反映肿瘤存在的物质，肿瘤标志物的存在及含量可提示肿瘤性质、治疗效果及预后。 CEA 是常用的肿瘤标志物，在恶性肿瘤尤其是胃肠道癌、胰腺癌、肝癌、肺癌患者体内，CEA 高表达。CYFRA21-1 是肝癌的特异性诊断指标。 它是细胞角蛋白19 的可溶性片段。 在恶性肿瘤患者的上皮细胞内，细胞角蛋白19 被激活，细胞降解速度加快，大量细胞角蛋白释放进入血液中，并与单克隆抗体特异性结合，为肿瘤生长创造条件。CYFRA21-1 显著升高常提示肿瘤晚期。 AFP 是诊断肝癌和生殖细胞肿瘤的特异性标志物，约80%的肝癌患者体内均存在高浓度AFP。 本研究结果显示，治疗2 个疗程后，试验组患者的CEA、CYFRA21-1、AFP 低于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 提示抗血管生成药物与PD-L1抑制剂联合使用，可降低肿瘤标志物水平，提升治疗效果。 分析原因可能与PD-L1 抑制剂与抗血管生成药物联合使用的机制有关。 两种药物联合使用，不仅可抑制肿瘤生成新生血管，阻断肿瘤营养供应，诱导瘤体凋亡，避免肿瘤继续增殖、分化，稳定病情，同时还通过直接作用于免疫系统，减少肿瘤与免疫细胞巨噬细胞免疫球蛋白G 表面的Fc γ 受体结合， 发挥体液免疫及细胞免疫作用，促进肿瘤抗原的摄取、处理及递呈， 消除抗体依赖的免疫细胞介导的吞噬效果，维持T 淋巴细胞正常的数量，从而提升抗肿瘤疗效。 本研究结果显示，治疗1、2、3 周，试验组患者的TV 小于对照组，DCR 高于对照组， 且PFS、OS 均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 与既往研究类似，提示相较于常规化疗药物，抗血管生成药物与PD-L1抑制剂联合使用，可更好地促进瘤体体积缩小，还可延长患者生存期。 但本研究所选样本量较少，研究结果还有待进一步深入研究验证。

综上所述， 晚期NSCLC 联合抗血管生成药物贝伐单抗与PD-L1 抑制剂替雷利珠单抗治疗， 效果确切，可降低肿瘤标志物水平，改善血清学指标，还可缩小TV，延长患者生存期。