血管介入在肝硬化脾功能亢进中的应用研究进展

陈雪玲, 姚 欣, 杨国栋, 秦建平

陈雪玲, 川北医学院临床医学院 四川省南充市 637000

姚欣, 秦建平, 中国人民解放军西部战区总医院消化内科 四川省成都市 610083

杨国栋, 川北医学院附属医院消化内科 四川省南充市 637000

陈雪玲, 川北医学院研究生, 主要从事门静脉高压和血管介入的基础及临床研究.

0 引言

肝硬化门静脉高压患者常继发脾功能亢进(简称肝硬化脾亢), 临床对于其是否需要积极干预仍存在争议.目前比较普遍的观点认为, 轻度至中度脾亢无需特殊治疗, 但严重脾亢(血小板计数＜5×10/mm, 白细胞计数＜2×10/mm), 尤其具有潜在自发出血风险的患者, 则需进行干预如外科手术或血管介入处理脾脏. 研究表明部分脾动脉栓塞术(partial splenic embolization, PSE)可一定程度缓解脾亢, 且可保留脾脏功能; 经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是公认治疗肝硬化门脉高压并发症的有效方法, 但对继发脾亢的缓解仍存在争议; TIPS联合PSE不仅能有效治疗肝硬化门脉高压并发症, 且能有效缓解脾亢; 目前, 随着TIPS联合PSE日益广泛用于肝硬化门脉高压和继发脾亢患者治疗, 其疗效愈来愈受到关注.本文就血管介入在肝硬化脾亢应用研究进展进行综述, 以便临床对这些患者的治疗提供参考.

1 肝硬化脾亢的临床特征

肝硬化门脉高压患者常继发脾亢, 其发生率约为11%-55%, 主要表现为脾肿大伴血细胞一系或多系下降, 当血小板低于2×10/mm时可能出现自发性出血. 目前关于肝硬化脾亢的发病机制尚未阐明, 普遍认为是由多种病理生理过程共同导致的结果, 主要包括: (1)脾内阻留, 该学说认为肝硬化脾亢时, 肿大的脾脏滞留了更多的血细胞, 使得脾内巨噬细胞吞噬破坏血细胞增加, 导致外周血细胞减少; (2)自身免疫, 该学说认为脾亢时, 脾脏可产生针对血细胞的自身抗体, 导致外周血细胞被免疫清除; (3)脾内巨噬细胞吞噬活性增强. 李宗芳等既往研究发现肝硬化门脉高压患者, 脾内巨噬细胞计数增加、活性增强, 提示巨噬细胞参与了脾亢的发生. 总之, 肝硬化脾亢患者血细胞减少机制还未完全明确, 仍需更多的研究予以补充完善. Lu等对322例脾亢伴外周血细胞减少患者的临床资料分析提示: 在伴有脾大脾亢的门静脉高压患者中, 64%的患者同时出现三系血细胞减少, 36%的患者出现单系血细胞减少; 52%的患者出现骨髓增生. 脾亢患者由于外周血红细胞、白细胞及血小板减少, 导致贫血、感染及胃肠道出血的风险增加, 尤其重度血小板减少时, 可限制临床上一些侵入性诊断或治疗措施的实施. 既往研究表明脾亢可通过多种途径促进肝纤维化向肝硬化发展, 加速疾病的进展, 而针对脾亢的治疗可能对肝硬化的治疗至关重要, 包括对肝纤维化的进展, 肝脏免疫微环境失调, 肝再生的影响. 目前, 对于不能耐受或不愿做外科手术的肝硬化门脉高压患者而言, 采用血管介入治疗是理想的选择, 由于血管介入方法具有安全、有效、微创、可重复操作等特点, 临床应用日益广泛, 显现出较高的临床应用价值和广阔的前景.

2 血管介入对肝硬化脾亢的影响

2.1 PSE对肝硬化脾亢的影响 部分脾动脉栓塞术(partial splenic embolization, PSE)是通过栓塞目标脾动脉分支, 使其相应供血区的脾脏组织缺血、坏死、机化, 最终被纤维组织替代, 而未被栓塞的部分可保留原有功能, 达到部分切脾的效果, 从而改善肝硬化脾亢患者外周血细胞减少的情况, 取得较好疗效. 目前, PSE已成为治疗肝硬化伴严重脾亢的重要手段, 还有研究认为当肝硬化并发诸如门静脉海绵样变等相关血管病变时, 在无法行经颈静脉肝内门体分流术分流情况下, 大面积脾脏栓塞可能是降低门静脉高压及改善脾亢的一种替代疗法.

有多种栓塞材料可供PSE术中选用, 不同的栓塞材料有各自的特点. 明胶海绵是一种可吸收的栓塞剂, 它成本低、使用方便, 但无法栓塞脾脏功能区, 也无法达到永久栓塞部分脾脏组织的目的. 有文献报道用明胶海绵栓塞脾脏, 当其栓塞程度＞50%时, 可有效缓解脾亢并可获得较好的中远期效果. 有学者对明胶海绵、Embosphere微球及聚乙烯醇颗粒三种临床应用比较广泛的栓塞剂在PSE中的疗效做了比较, 指出作为主要并发症的疼痛, 明胶海绵组发生率低于另外两组, 但明胶海绵组复发出血率较高, 结果表明在肝硬化脾亢患者PSE中, 永久性栓塞材料效果优于明胶海绵, 只是永久性栓塞材料腹痛更明显、程度更重. 总之, 明胶海绵由于栓塞面积不易把控、术后易再通, 且并发症较多被逐渐淘汰. 不锈钢弹簧圈是一种永久性栓塞材料, 它能闭塞脾动脉主干等较大的血管, 并且很少引起栓塞后疼痛, 但栓塞后脾亢复发率较高. 钱晓军等研究表明, 采用直径3 mm-5 mm的弹簧圈, 栓塞面积控制在40%-60%时, PSE术后3 d、1 wk、4 wk、6 mo及1年复查外周血三系均较术前明显升高, 并且对比聚乙烯醇颗粒及明胶海绵组, 单纯使用弹簧圈术后反应更轻.

聚乙烯醇颗粒(polyvinyl alcohol, PVA)是一种永久性栓塞材料, 朱康顺等分析19例用PVA为栓塞材料的PSE患者资料表明, 用PVA栓塞脾脏程度达50%-70%时, 随访2 wk-1年, 患者的白细胞(white blood cell, WBC)与血小板(platelet, PLT)计数均较术前明显升高, 红细胞(red blood cell, RBC)计数一直无明显变化. 与明胶海绵组相比, PVA颗粒组患者腹痛更明显且持续时间长, 但发热的发生率低. 结果表明PVA栓塞程度达50%-70%可有效缓解肝硬化继发性脾亢, 并可降低严重并发症的发生率. 另外, 李文军等通过对比PVA颗粒与Embosphere微球治疗脾亢的疗效指出, 两者在肝硬化脾亢的治疗中均具有较好的疗效, 且PVA颗粒价格更低廉, 术后疼痛程度更轻, 在临床运用中更具有优势. Embosphere栓塞微球是另种永久性栓塞材料, 李运江等通过对比不同粒径Embosphere栓塞微球在PSE中的疗效发现, 分别采用直径为300 um -500 um(A组)、500 um -700 um(B组)微球栓塞的PSE患者术后3 d、7 d、1 mo及3 mo血WBC及PLT计数均较术前明显升高, 并且A组术后发热及疼痛发生率更低, 并发症程度更轻, 临床应用优势更大. 此外, 也有报道将海藻微凝胶(kelp micro gelation, KMG)用作栓塞剂, 比较KMG组和明胶海绵组患者PSE后长期疗效和安全性, 结果提示: 当脾脏栓塞率在40%-70%时, 两组术后2 wk和3年外周血白细胞及血小板计数均明显高于术前, 且KMG组在不同随访时间点的白细胞及血小板均高于明胶海绵组.同时该研究发现栓塞面积超过70%的患者术后并发症多且严重, 因此建议无论使用何种栓塞剂, 脾脏栓塞率都应控制在70%以内.

PSE术中选用不同栓塞剂栓塞脾动脉, 对临床疗效和术后并发症的发生及严重程度有一定影响, 如何根据患者个体化差异选择相应的栓塞材料值得临床进一步研究.

脾脏栓塞面积是影响疗效及术后并发症发生及严重程度的另一重要临床因素. 国内学者认为: 对于Child-Pugh C级肝硬化脾亢患者的脾脏应分2-3次栓塞, 首次栓塞面积不超过40%, 对于A级或B级患者也不应一次栓塞面积超过70%; 脾栓塞面积30%-40%即可明显缓解脾亢, 50%-60%则有降低门脉压力的作用. 有学者认为: 将栓塞脾脏体积控制在30%-70%, 既可取得比较满意的疗效, 又可将术后并发症的发生风险控制在可接受的范围内. 另有学者认为, 脾脏栓塞体积为30%-40%时, 可显著改善外周血细胞水平, 但在长期的随访中, 血细胞计数往往会回到术前水平; 而栓塞体积为60%-70%时, 可显著改善脾亢并降低门静脉压力; 同时研究认为, 当脾脏栓塞体积超过70%时, 可显著增加脾脓肿、败血症等严重并发症的发生. 在接受治疗的患者中, 80%的PSE患者术后出现发烧和腹痛, 住院2 wk的情况并不少见. 门静脉和脾静脉血栓和脾脏脓肿也并不罕见. 肝硬化失代偿期的时间越久, PSE术后脾脏坏死面积较大的患者, 可能会出现严重的术后并发症, 因此也可能是对治疗有良好反应的那些患者.

2.2 TIPS对肝硬化脾亢的影响 经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是目前公认治疗肝硬化门脉高压并发症的有效方法, 按国内外TIPS指南和共识意见中要求门静脉压力梯度降低达到标准建立分流通道, 取得了满意的临床疗效, 但术后对脾功能亢进的缓解并不确切且存在争议. 学者们认为门静脉压力和脾脏大小之间的关系并不紧密, TIPS术后肝硬化患者的白细胞和血小板计数, 可能升高、降低或者不变. 也有学者在随访TIPS术患者后发现, 尽管其门脉高压得到有效缓解, 但其脾功能亢进仍存在. 目前国内外TIPS管理指南及共识意见中均未见有关TIPS对肝硬化脾亢影响的评述.

近20年来 TIPS治疗肝硬化门静脉高压并发症取得了可喜的进步, 特别是TIPS专用支架(Viatorr)应用和操作技术的改进, 术中及术后相关并发症发生明显降低且严重程度明显减轻, 显著提高了其中远期疗效. 目前认为肝硬化门静脉高压引起的脾脏淤血肿大, 可能是脾亢发生的一个主要促成因素. 理论上讲, TIPS降低门静脉高压后, 脾功能亢进就应得到缓解, 然而TIPS对肝硬化门脉高压患者脾功能亢进的影响仍存在争议. TIPS术后虽然降低了门静脉高压, 但可能并未完全改善全身血流的高动力循环, 对TIPS术后随访12 mo, 外周血管阻力逐步回升至术前水平. 国内最新研究认为: 肝硬化TIPS术后患者, 可出现一过性的容量负荷增加、心腔扩大和高血流动力状态, 心脏对TIPS术后血容量重新分配具有较好的适应能力, 未出现心脏收缩功能障碍, 随着时间推移, 心脏舒张功能逐步提高, 对容量负荷进行代偿, 达到术前相当的血流动力稳态. 目前肝硬化脾功能亢进的发病机制尚不清楚, 仍需深入研究.

国外早期的一项前瞻性对照研究: 治疗组55例患者(其中复发性静脉出血47例, 难治性腹水8例)接受TIPS手术, 术中采用内径10 mm Wallstent覆膜支架, 门静脉压力梯度术后(8.8±4.0) mmHg较术前(20.4±6.4) mmHg明显降低; 治疗组55例与匹配后的110例未行TIPS治疗的肝硬化患者比较, 连续随访12 mo, 治疗组患者的血小板计数明显高于对照组(P＜0.01), 血小板计数却没能恢复至正常水平, 该研究认为TIPS术后可显著增加血小板数量, 但门静脉压力梯度的变化不能预测血小板的变化; 门静脉高压不是导致晚期肝硬化患者血小板减少的唯一机制. Massoud等报道73例接受TIPS术的患者(其中45例复发性静脉出血, 28例难治性腹水). 门静脉压力梯度术前(23±6) mmHg降至术后(8±3) mmHg.术后3 mo血小板计数(114000±52000) mm较术前的(100000±51000) mm明显增高(P＜0.0005). Liu等报道104例肝硬化TIPS患者, 术中采用8 mm内径覆膜和裸支架, 用6 mm-8 mm内径球囊扩张通道, 使门静脉压力梯度降到12 mmHg或原压力50%以下, 连续随访12 mo, 104例患者术前的平均脾脏体积为(868±409) mm, 术后(1-2) mo平均脾脏体积为(710±336) mm(P＜0.001); 其中43例术后(1-2) mo和(6-12) mo都有脾脏体积数据的患者, 平均脾脏体积分别从术前(845±342) mm降至术后2 mo(691±301) mm, 降至术后12 mo(674±333) mm. 该研究认为在大多数患者中, TIPS术后脾脏体积明显减少, 同期血小板计数明显增加.

另一项匹兹堡大学的研究纳入62例接受不同内径(8 mm及10 mm)覆膜支架TIPS治疗的患者, 他们在没有肝移植的情况下存活了两个月以上. 分别在TIPS术前以及术后的1 wk、1 mo和3 mo进行血小板计数测定. TIPS术前血小板减少症的发生率为49%, 术后即使门静脉梯度降低到12 mmHg以下, 血小板减少症也没有明显改善. 该研究认为TIPS术不能改善肝硬化患者的血小板减少症. Karasu等研究TIPS术后患者血小板计数和平均血小板体积的变化, 血小板计数有下降的趋势, 但没有统计学意义[TIPS前(120100±72100) mmvs TIPS后(99800±51400) mm]; 平均血小板体积基本保持不变[TIPS前(9.8±1.5) fL, TIPS后(9.9±1.5) fL]. 该研究认为TIPS对肝硬化患者血小板数量的变化有不可预知的影响, 无法显著提高门静脉高压症患者固着在脾脏区的血小板的释放. 另一研究纳入60例因预防复发性静脉出血(n = 40)和难治性腹水(n = 20)而接受TIPS的患者. 40例未接受TIPS术的肝硬化患者作为对照. 治疗组与对照组比较, 同期白细胞或血小板计数没有明显变化, 该研究不建议将TIPS作为改善肝硬化脾功能亢进患者的手段. 还有研究报道, TIPS虽能短期内能不同程度的改善脾亢, 但随着TIPS术后血流动力学的“再平衡”, 外周血细胞计数会恢复到术前水平, 而增加TIPS术的分流量, 可能对肝硬化脾功能亢进有所缓解, 但我国肝硬化的发病原因与国外有较大差别, 如TIPS术中采用较大内径支架增加了分流量, 可能会让脾亢得到改善, 但也增加了术后肝性脑病的发生率及过度分流对肝功能的影响.

总之, TIPS对肝硬化患者脾亢的影响一直存在争议, 相关研究也较少, 仍需深入研究.

2.3 联合血管介入对肝硬化脾亢的影响 TIPS联合PSE治疗肝硬化门脉高压并发症已有较多报道, 有研究TIPS+PSE组的5年累积一次通畅率明显高于TIPS组(56.8% vs 32.8%, P = 0.028), 而5年累积二次通畅率(93.8% vs 87.7%, P = 0.749)和总生存率(62.5% vs 30.7%, P = 0.414)在两组之间没有显著差异. 该研究认为采用8 mm覆膜支架TIPS联合PSE可能有助于提高长期初次分流的通畅率及改善患者的脾功能亢进, 但不能提高TIPS治疗患者的总生存率. 国内金瑞放等通过对单一TIPS治疗(37例)及TIPS联合PSE治疗(37例)患者术后7 d及30 d血细胞水平的比较发现, 联合治疗组术后7 d及30 d的外周血小板、白细胞水平明显高于术前及单纯性TIPS组(P均＜0.05). 目前相关研究报道PSE联合TIPS治疗可同时缓解肝硬化患者的门静脉高压及脾功能亢进, 二者联合治疗效果优于PSE联合其它介入手术如经颈静脉逆行剥离术(transjugular retrograde obliteration, TJO)、经皮经肝门静脉曲张栓塞术(percutaneous transhepatic variceal embolization, PTVE)和球囊闭合逆行性经静脉栓塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, BRTO)等. 其中Chikamori等研究认为, 从门静脉血流动力学的角度来看, 使用PSE和TJO的联合治疗是对胃静脉曲张的有效治疗, 但楔形肝静脉压(wedged hepatic venous pressure, WHVP)术后未发生变化, 意味着门脉压力并未得到改善. Waguri等研究表明同时使用PSE可能有助于减少门静脉压力在BRTO治疗门静脉分流术后的增加, 并可能允许减少使用的危险硬化剂的量, 但门静脉高压并发症的复发率较高. Duan等研究表明PTVE/PSE不仅对缓解脾亢有长期疗效, 而且对无法接受其他手术的肝硬化食管胃底静脉曲张大量出血患者减少复发出血并保持肝脏储备功能不受影响, 但术后可能出现肝性腹水等其它门脉高压并发症.

对于肝硬化门静脉高压并发症患者, 若有TIPS指征, 同时继发严重脾功能亢进, TIPS联合PSE治疗是比较理想的方式. 值得注意的是, PSE时机的选择, 栓塞剂的选择及栓塞面积的控制, 均是需要临床进一步研究的问题.

3 总结与展望

肝硬化门脉高压是引起脾亢的常见原因, 肝硬化脾亢患者中最常见和最易受影响的是血小板. PSE是治疗脾亢的有效方法, 但外周血细胞不能完全恢复正常; 寻找、选择高效及副反应小的栓塞材料, 术中如何简单、准确判断脾脏栓塞体积仍是临床进一步研究的课题. TIPS对肝硬化脾亢影响的研究结果还存在争议, 也未见TIPS指南及专家共识意见中有关TIPS对肝硬化脾亢影响的评述, 仍需深入研究; TIPS+PSE既能降低门脉高压, 又能改善脾亢, TIPS术后何时行PSE及控制合适的栓塞体积, 需进一步探讨. 目前肝硬化脾亢发生机制尚未完全阐明, 推测可能与下面因素有关: (1)患者高动力循环, 导致脾脏淤血肿胀, 血细胞滞留、破坏增多引起外周血细胞一系或多系减少; (2)门静脉高压导致门脉主干及脾静脉血流速度变缓, 阻力增加, 导致或加重脾脏淤血肿胀; (3)肝硬化常见病因如乙型、丙型肝炎病毒, 自身免疫因素及酒精等均可引起患者的免疫损伤, 而作为人体免疫器官的脾脏可能参与了其中一些免疫反应, 导致血细胞破坏增加; 同时加重肝硬化门脉高压, 进而加重脾脏淤血肿胀; (4)某些细胞因子对血细胞的调节和破坏作用. 综上所述, 应全面、深入进行血管介入对肝硬化门脉高压脾亢患者影响的临床研究, 探讨脾亢的发生机制, 以便为肝硬化脾亢患者的临床治疗提供依据.