非酒精性脂肪性肝病在心血管疾病发生发展中的作用

陶政宇, 曾 静

陶政宇, 曾静, 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 上海市 200092

曾静, 医学博士, 主治医师, 主要研究脂肪性肝病相关的无创诊断与治疗.

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是目前最常见的慢性肝病, 近年来其发病率不断攀升, 已成为全球性的健康问题, 在我国NAFLD甚至已取代慢性乙型肝炎成为第一大慢性肝病. 据世界卫生组织统计, 心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是世界范围内死亡的主要原因, 对居民健康及卫生经济都造成了巨大的负担. 同样, CVD也是NAFLD患者死亡的主要原因. 在过去几年的研究中发现, NAFLD与CVD密切相关. 因此, 对于NAFLD患者来说, 尽早识别CVD相关的危险因素, 对于改善患者预后具有重大意义. 本文就NAFLD与CVD之间的联系作一综述, 重点探讨NAFLD对CVD发生的影响及潜在的机制.

1 NAFLD和CVD的流行病学

NAFLD是指除外酒精和其他对肝脏有明确损害因素所引起的, 以脂肪在肝细胞内过度沉积为主要病变特征的临床病理综合征. 它的疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌. 目前, 全球范围内NAFLD的患病率为25.24%, 在肥胖人群或2型糖尿病患者中, NAFLD的患病率高达70%-90%. CVD是全世界最常见的死亡原因, 占全球死亡人数的31%. 2019年, 据估计有1860万人死于CVD. Wu等人通过对34项研究进行荟萃分析, 通过排除共同的危险因素, 如吸烟和2型糖尿病等, 结果发现NAFLD与CVD的发生风险增加相关, 尤其是冠心病和高血压. 另有研究也表明, NAFLD与CVD的不同表型之间也存在着密切的关系, 例如动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、瓣膜病以及心律失常等. 由此可见, NAFLD是CVD发生发展的独立危险因素.

2 代谢综合征在NAFLD影响CVD发生发展中的作用

代谢综合征(metabolic syndrome, MetS), 即腹型肥胖、胰岛素抵抗、血糖和血压升高、血脂异常和低度全身炎症状态, 是一组复杂的代谢紊乱症候群. NAFLD中的肝脂肪堆积是MetS在肝脏的表现, 美国第三次国家健康与营养检查调查证实, MetS患者发生NAFLD的风险极高(OR: 11.5, 95%CI: 8.9-14.7). 而MetS与CVD同样密切相关, Mottillo等对87项研究进行荟萃分析, 结果发现MetS患者CVD的发生风险显著增加(RR: 2.35, 95%CI: 2.02-2.73), CVD相关的死亡率增加1倍以上(RR: 2.40, 95%CI: 1.87-3.08). 在NAFLD中, 血脂谱会发生显著改变, 主要体现在甘油三酯(triglyceride, TG)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平升高, 高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)降低, 从而导致TG/HDL、总胆固醇(total cholesterol, TC)/HDL以及LDL/HDL比率异常, 而这些都被认为是动脉粥样硬化的危险因素. 另外, 肝脏脂肪含量可以反映心肌内脂肪的积聚情况, 心肌脂肪变性会引起心肌细胞的代谢和功能障碍. 研究表明NAFLD与心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue, EAT)的出现独立相关, 而EAT不仅与冠状动脉钙化相关, 同时也能通过分泌促炎因子, 例如白介素(interleukin, IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF), 从而在房颤和心血管自主神经功能障碍中发挥作用. 另有研究表明, 肝脂肪堆积的严重程度与前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9)的水平有关, PCSK9是一种肝源性肽, 通过抑制肝细胞摄取LDL从而导致心血管风险的增加. 在MetS组分胰岛素抵抗方面, 肝脏胰岛素信号传导被抑制, 造成肝脏脂质积聚并产生脂毒性; 而胰岛素抵抗的患者中, 肝脏会增加甘油三脂的分泌, 从而使得循环中甘油三酯的水平升高, 增加心血管疾病的风险. 另外, 一些肝脏特异性细胞因子可以影响胰岛素敏感性, NAFLD患者血清胎球蛋白-A水平升高, 并被证实与发生心肌梗死的高风险相关. 因此, MetS各大组分都不仅是NAFLD和CVD共同的危险因素, 同时NAFLD可以通过MetS进一步参与CVD的发生发展.

3 NAFLD影响CVD发生发展的其他机制

除MetS外, 近年来, 越来越多的研究表明, NAFLD患者的促炎症、促动脉粥样硬化和促血栓形成的内环境对于CVD发生发展也至关重要. NAFLD患者这种内环境形成与遗传因素, 包括葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinase regulatory protein,)基因、含patatin样磷脂酶域3(patatin-like phospholipase domain-containing 3,)基因, 以及跨膜6超家族成员2(transmembrane 6 superfamily member 2,)等基因, 的影响密切相关.

在血管和内皮细胞功能方面, NAFLD通过血管和内皮功能的改变影响CVD发生发展. NAFLD与肝脏微血管的改变相关, 且存在系统性内皮功能障碍, 这也是动脉粥样硬化的早期表现. 非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)是一氧化氮合酶的内源性拮抗剂, 由于其分解主要依赖于肝脏, 所以NAFLD患者中ADMA的水平升高, 从而引起血管的舒张功能改变. 除此以外, NAFLD的发展中伴随着血管重构的发生, 其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)扮演了重要的角色, 而VEGF家族成员, 尤其是VEGF-A是公认的致动脉粥样硬化因子, 在斑块不稳定性中发挥了重要的作用. 所以, NAFLD患者中血管和内皮功能的改变, 在CVD的发生发展过程中发挥重要作用.

其次在胆汁酸代谢方面, NAFLD患者胆汁酸稳态被破坏, 损害糖脂代谢稳态、加重胰岛素抵抗, 且血清胆汁酸水平随着疾病进展而升高. 而胆汁酸被证实存在心脏毒性, 可损害心室功能, 并与房颤发生的风险增加有关. 此外, 调控胆固醇和胆汁酸稳态的法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)曾被证实在动脉粥样硬化中发挥作用, 最新的研究表明抑制肠道FXR/鞘磷脂磷酸二酯酶3(sphingomyelin phosphodiesterase 3, SMPD3)轴可以缓解动脉粥样硬化, 表明NAFLD患者应该尽早监测胆汁酸水平, 并且可以通过进一步的研究在NAFLD患者中干预胆汁酸代谢预防或治疗CVD的可行性.

另外在氧化应激及系统炎症方面, NAFLD状态下肝脏释放的炎性细胞因子可能导致全身炎症和CVD的发生, 例如IL-6、C-反应蛋白和肿瘤坏死因子-α等, 这些炎症因子通过引起内皮功能、血管张力和凝血系统的改变, 进而促进斑块的形成, 从而触发CVD.

4 结语

综上所述, NAFLD在CVD发生发展中发挥了重要作用, 不仅在于两者之间有着共同危险因素-MetS, NAFLD还带来了CVD发生发展的额外风险, 包括血管和内皮细胞功能障碍、胆汁酸代谢、氧化应激和全身炎症反应等. 而MetS作为连接两者的桥梁, 揭示了代谢因素在NAFLD和CVD发生发展的重要作用. 近年来, NAFLD定义中的“非酒精性”使得临床医生和患者缺乏对“代谢”因素的关注, 而这在NAFLD的发生及并发症的管理方面至关重要. 因此, 在2020年, 国际专家组共识声明提出, 将NAFLD重命名为“代谢功能障碍相关性脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease, MAFLD)”. 这样的更名不仅强调了其发病机制, 还让临床医生与患者更多的关注到代谢障碍相关的其他疾病, 例如血脂异常、2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等. 基于MAFLD和CVD的密切关系, 以及代谢因素对于两者的重要作用, NAFLD患者应该早期监测心血管系统的代谢、结构和功能改变, 这有助于完善NAFLD患者心血管风险评估, 减少NAFLD患者CVD以及相关并发症的发生, 最终有助于改善NAFLD患者的预后.