中成药降低肉芽肿性小叶性乳腺炎恢复期复发率的临床疗效对比

李斐斐，史有阳，杨小娟，孙霃平，刘胜

(上海中医药大学附属龙华医院，上海 200030)

肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous little mastiffs，GLM)是一种难治性乳腺慢性炎症性疾病，发病率呈逐年增高趋势[1]。该病以病变范围大、病程漫长、病情易反复为主要治疗难点，是除乳腺癌外另一大类棘手的乳腺疾病[2]。目前，众多医家在GLM的治疗上已基本达成共识，普遍采用中医内外治结合的保守治疗方案，在保证临床疗效的基础上可最大程度地维持乳房外观[3]。

基于GLM高复发率特点，顾氏外科第五代传人刘胜教授认为，GLM的疗效评价标准应综合“临床治愈率”及“恢复期复发率”两个方面，重视患者临床治愈后的长周期随访问题。本课题组在GLM高危复发阶段(临床治愈后6个月内)，即GLM恢复期，嘱患者服用扶正解毒之清热败毒合剂，联合服用乳癖散结胶囊或红金消结胶囊以降低复发率。前期研究发现，在恢复期服用中成药≥6个月的患者复发率显著降低[4]。故本研究欲进一步进行乳癖散结胶囊及红金消结胶囊降低复发率的疗效对比，为临床GLM恢复期的中成药用药方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究病例来源于2016年1月—2020年12月上海中医药大学附属龙华医院刘胜教授门诊，共有207例GLM患者符合入选标准。34例患者在治疗中因交叉用药，乳癖散结胶囊及红金消结胶囊皆曾服用，最终173例患者纳入本次研究。

其中，乳癖散结组患者的年龄27～49岁，平均年龄(36.30±4.80)岁；治愈时间13～56个月，平均(34.97±9.66)个月。红金消结组患者的年龄26～49岁，平均年龄(36.39±5.52)岁；治愈时间17～66个月，平均为(28.07±7.82)个月。两组患者在年龄、BMI指数、乳头凹陷、乳头溢液、育产史、产后哺乳状态、催乳按摩史、月经周期及乳房外伤史上差异均无统计学意义(P>0.05)，研究具有可比性，见表1。

表1 两组GLM患者的基线资料比较(例)

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照阚秀《乳腺肿瘤临床病理学》[5]，以病理检查为确诊标准，病理以乳腺终末导管小叶单位为中心的炎性细胞浸润为主，病变呈多灶性，炎症可融合，炎性细胞以中性粒细胞为主，可有单核细胞、上皮样细胞等可伴有脂肪坏死及小脓肿形成。

1.2.2 中医辨病标准

参照《肉芽肿性小叶性乳腺炎中医专家诊疗共识》[6]，早期常见为乳房肿块或脓肿，中期肉腐成脓，后期破溃渐成瘘管，溃后迁延难愈，并常伴瘘管形成。

1.2.3 GLM恢复期判定标准

(1)乳房局部症状：乳房肿块基本消退，原病灶处可呈增厚感，未扪及明显炎性肿块或脓肿，乳房皮色不红、皮温不高，无红肿热痛及溃脓现象，瘢痕愈合良好；(2)乳房彩超：弥漫性低回声不均质团块或无回声病灶消失；皮下组织增厚及条状液性暗区消失[4]。

1.3 纳入标准

①18～55周岁的女性患者；②病理诊断为GLM者；③GLM判为临床治愈后，恢复期服用乳癖散结胶囊或红金消结胶囊者；④自愿加入本研究，且随访满1年者；⑤签署知情同意者。

1.4 排除标准

①口服乳癖散结胶囊或红金消结胶囊<2周者；②累计停服乳癖散结胶囊或红金消结胶囊>2周者；③因治疗更换用药，乳癖散结胶囊及红金消结胶囊交叉服用者；④参加其他药物受试者；⑤资料不全不足以进行统计者。

1.5 治疗方法

在GLM患者痊愈后进入恢复期阶段，口服清热败毒合剂加乳癖散结胶囊或红金消结胶囊抗复发治疗。清热败毒合剂为基础用药(龙华医院自制剂，批准文号：沪药制字Z05170540，由当归、赤芍、丹参、紫花地丁、金银花、连翘、生黄芪、皂角刺、甘草组成)，每次30 mL，每日3次。在清热败毒合剂的基础上，乳癖散结组加服乳癖散结胶囊(陕西白鹿制药股份有限公司，批准文号：国药准字Z20010010)，每次4粒，每日3次。红金消结组加服红金消结胶囊(云南佑生药业有限责任公司，批准文号：国药准字Z20026032)，每次4粒，每日3次。

1.6 观察项目及方法

1.6.1 复发率

患者临床治愈后满3个月，以电话、门诊复诊等方式进行随访，每3月一次。经病理确诊，原病变侧出现新发病灶为复发。

1.6.2 复发因素分析

通过Logistic多因素回归分析年龄、BMI、乳头凹陷、乳头溢液、育产史、产后哺乳状态、催乳按摩史、月经周期、乳房外伤史及中成药治疗时间与GLM复发的关系。

1.7 统计学方法

所有数据均采用SPSS 21.0统计软件进行分析。计数资料采用频数和构成比(%)进行描述，组间比较用χ2检验；若期望值<5，则采用连续校正卡方检验；若期望值<1或n<40，则用Fisher确切概率计算法。采用Logistic回归分析复发危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 复发率

乳癖散结组患者复发率为6.98%，红金消结组患者复发率为9.09%，两组患者复发率无明显差异(P=0.087)。根据患者的治疗时长将其分为2周～6个月及≥6个月两个亚组，乳癖散结组内亚组比较，6月及以上患者人群复发率明显降低，差异具有统计学意义(P=0.001)；红金消结组内两亚组比较，复发率无明显差异(P=0.139)。各组间亚组比较显示，两组间在2周～6个月及≥6个月两个亚组均无显著性差异(P=0.135；P=0.670)，见表2。

表2 两组GLM患者的复发率比较[例(%)]

2.2 复发因素分析

对GLM复发因素进行单因素分析，结果显示，乳头凹陷、催乳按摩史及中成药治疗时间可能是影响GLM复发的相关因素(P>0.05)，见表3。

表3 GLM复发因素单因素分析(例)

将GLM复发作为因变量，发生赋值为“1”，未发生赋值为“0”；根据单因素分析结果，将乳头凹陷、催乳按摩史及中成药治疗时间列为自变量并赋值。Logistic多因素回归分析显示，中成药治疗≥6个月可降低患者复发风险[OR=0.316(95%CI:0.068,0.873)]，乳头凹陷[OR=3.363(95%CI:0.869,13.021)]及有催乳按摩史[OR=2.827(95%CI:0.857,9.326)]的患者可能更容易复发，见表4。

表4 GLM复发的多因素分析

3 讨论

3.1 GLM具有难治性、乳房毁形性、高复发率特点

GLM主要表现为乳房的红肿疼痛、成脓、破溃，是一种乳房局部的慢性化脓性炎症疾病。中医病名有“乳痈”“肉芽肿性乳痈”“粉刺性乳痈”“不乳儿乳痈”“乳疽”等，更有学者认为，因GLM的典型病变特征为乳房表面皮肤破溃，乳房内形成多发窦道，窦道愈而又破，疾病严重者呈“千疮百孔”之貌，中医病名可以“烂乳痈”命名，更能确切体现其乳房毁形性及难治性[7]。

目前，多数学者认为GLM发病与自身免疫、高催乳素血症、棒状杆菌感染、哺乳不畅、服用抗精神病药物等因素有关[8-11]。GLM的西医治疗方法为使用抗生素或糖皮质激素、脓肿切开引流及扩大切除术等，激素治疗常带来伤口愈合延迟等并发症，手术治疗对乳房外观破坏性大[12-13]。中医强调GLM的治疗应首辨阴阳、重视气血[14]，根据病情的不同阶段，辨病与辨证、局部与整体相结合[15]。在中医内外治基础上，若患者血泌乳素水平升高，服溴隐亭以降低泌乳素水平[16]。中西医结合治疗GLM在生活质量、治愈疗程、不良反应发生率、乳房外观、患者满意度等近远期疗效上均具有独特的优势[17]。但本病极易复发，如何在现有治疗基础上进一步降低其长期复发率，或成为探索其有效治疗方案的又一挑战[18]。

3.2 “GLM恢复期”服用中成药满6个月，可有效降低复发率

顾氏外科在粉刺性乳痈的治疗上一直在传承且创新着，不断地在临床实践中总结和完善其规范化诊疗方案。从顾伯华老先生开创性地采用挂线疗法治愈第一位粉刺性乳痈患者[19]，到陆德铭、唐汉钧两位教授引入瘘管手术治疗，以彻底切除脓腐组织，再到唐老提出“内治外治相结合”的保守疗法治疗方案，内治主要包括“清肝、疏肝之法”以泄肝气清肝火，“祛瘀活血、化痰散结之法”以促使结块消散，同时配合清创外治，可较好地保护乳房外形，治愈率高，且治疗费用低，患者易于接受[20-21]。

顾氏外科第五代传人刘胜教授运用“清消法”治疗粉刺性乳痈，外治运用拖线疗法、火针点刺排脓疗法等“微创”疗法，疗效显著[22-23]。此外，在提高整体疗效的基础上，刘师提出GLM疗效评价标准应结合临床治愈率及恢复期复发率两个方面，在GLM临床治愈后6个月内高危复发阶段—GLM恢复期，嘱患者服用中成药巩固治疗。前期研究在GLM恢复期嘱患者服用清热败毒合剂联合乳癖散结胶囊/红金消结胶囊，结果显示，服用中成药治疗时长满6个月的患者复发率低至3.28%，此方案抗复发治疗疗效确切，为降低GLM复发率提供了可参考的临床方案[4]。

3.3 乳癖散结胶囊与红金消结胶囊的辨证选择用药

刘师根据患者体质的不同，灵活应用中成药。若患者舌质红，苔白腻，脉弦细，呈肝郁化火之象，则予乳癖散结胶囊，以疏肝行气、解郁热之火；若患者舌质不红，偏淡胖，脉滑细或小数，或伴月经不规律，则予以红金消结胶囊疏肝理气、活血化瘀。

乳癖散结胶囊由柴胡、赤芍、夏枯草、延胡索、当归、川芎、牡蛎、鳖甲、僵蚕、莪术、玫瑰花组成，有疏肝解郁、祛瘀止痛、软坚化痰、散结消肿、行气活血之功，且乳癖散结胶囊具有抗炎镇痛、调节免疫作用[24]，在乳腺疾病的治疗中应用颇多[25]。红金消结胶囊由香附、柴胡、三七、八角莲、五香血藤、鸡矢藤、三七、鼠妇虫、金荞麦、黑蚂蚁、大红袍等中药组成，可疏肝理气、活血化瘀、通络止痛[26]。此外，红金消结胶囊可促进乳腺炎症吸收，具有较强的抗炎消肿作用，在临床上可用于乳腺增生、肉芽肿性小叶性乳腺炎的治疗[27-28]。

本研究比较在恢复期服用乳癖散结胶囊及红金消结胶囊的复发率，结果显示，乳癖散结组患者复发率为6.98%，红金消结组患者复发率为9.09%，两组间比较差异无统计学意义。文献报道的GLM复发率普遍在14.3%～25.8%，与此相比，两组复发率均极大降低[29-30]。乳癖散结亚组中，6个月及以上患者人群相较于服用中成药不足6个月的患者复发率明显降低。Logistic多因素分析显示，乳头凹陷及有催乳按摩史的患者更易复发，结合前期研究确定的复发危险因素BMI≥24及乳头凹陷，本研究进一步搜寻高危复发人群，为精准治疗提供一定依据[4]。综上，在GLM恢复期乳癖散结胶囊及红金消结胶囊均为有效的降低复发率治疗方案，且服用药物治疗满6个月患者表现出显著优势。