不可忽视的重症肝病——缺血性肝炎

祝 凯， 许红梅

重庆医科大学附属儿童医院 感染科， 儿科学重庆市重点实验室， 儿科发育疾病研究教育部重点实验室，国家儿童健康与疾病临床研究中心， 重庆 400014

缺血性肝炎(ischemic hepatitis，IH)又称缺氧性肝炎(hypoxic hepatitis)或休克肝(shock liver)。随着医疗技术的发展，IH在ICU临床日益多见，近年来相关报道也逐渐增加。IH预后较差，疾病负担重。目前，国内临床对IH的认识及重视可能尚不足，现将IH的流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断及治疗相关研究进展综述如下。

1 定义

1978年，Birgens等[1]报道了5例心源性休克后严重肝脏病变的患者，首次提出“休克肝”的概念。1979年，Bynum等[2]发现肝小叶中心区充血或坏死的组织病理学改变，提出“缺血性肝炎”的概念。1988年，Garland等[3]报道了22例儿童缺血性肝炎。目前认为IH是一种在循环或呼吸衰竭、严重感染等原发或潜在疾病基础上，在无任何已知的急性肝炎病因的情况下，肝细胞出现损伤的临床综合征，也是基础疾病潜在的并发症。其表现为急性、短暂(5～25 d)、一过性转氨酶显著升高(高于正常值上限20倍及以上)，病理特点为有原发的肝细胞损伤，而无胆汁淤积表现。诊断需排除其他病因所致肝细胞损伤，若肝组织病理表现为肝小叶中央区细胞明显坏死，有助于确诊[4]。

2 流行病学及预后

在转氨酶显著升高的重症患者中，IH较为常见，预后多较差[5]。IH的发病率因病例抽取人群而异。近年国外数据[6-11]显示，急诊及住院患者中不同人群IH发病率为0.2%～42%，生存率为23.1%～85.7%。目前，我国尚缺乏较系统的IH院内流行病学数据。2017年，北京协和医院报道[12]的体外膜肺氧合治疗的患者中，IH发病率为24.2%，均发生在体外膜肺氧合支持24 h内，IH组生存率为15.0%，显著低于非IH组(50.0%)。2021年，武汉中南医院研究[13]显示，ICU中5.9%的COVID-19患者出现IH，IH组的中位生存时间明显短于非IH组，所有IH患者均因多器官衰竭恶化死亡。2016年，深圳市儿童医院报道[14]该院儿童ICU中儿童IH发病率为0.3%(7例)，1例患儿住院288 d无法脱机放弃治疗死亡。

3 病因、发病机制和病理学特点

3.1 病因 IH曾被认为由急性低灌注或短暂性亚临床灌注下降等导致的肝灌注减少及休克引起[5]。有研究[15]表明，肝灌注减少需联合心输出量降低才可导致IH。但也有研究[16]指出，无潜在急性低灌注的肝硬化患者也可发生IH。目前认为，循环衰竭(引起心输出量减少/持续性低血压[17]、肝血流量减少/被动充血等)、呼吸衰竭(引起全身缺氧)和脓毒血症/感染性休克(引起肝细胞代谢需求增加及摄取/利用氧能力降低)是导致IH的主要病因。此外，心源性/低血容量性休克、持续性低血压、急/慢性心衰、急性心肌梗死[11]、暴发性心肌炎、心包填塞、围产期心肌病[18]、心脏/心血管大手术、严重贫血、肺栓塞、肝外伤、肝硬化、慢性肾衰竭、大面积烧伤、睡眠呼吸暂停[17]、蜂蜇伤、热休克、高强度体能训练[19]、危重型手足口病、婴儿捂热综合征[14]等也是IH的诱因。在IH患者中，上述所有情况可能以不同的组合出现[20]。

3.2 发病机制 肝缺血后约2 h，肝小叶中心区细胞出现缺氧性损伤，3 h后细胞损伤不可逆转，直至细胞死亡[17]。肝细胞死亡是IH在细胞水平上的最终病理生理过程。肝细胞缺氧在IH典型的肝细胞死亡中起核心作用。

目前普遍认为，IH的肝细胞损伤和死亡主要发生在缺血缺氧和缺血再灌注(ischemia-reperfusion，IR)2个阶段[21]。缺血缺氧阶段，肝细胞代谢供应不足且需求量增加，肝细胞发生氧化应激和损伤。一方面，损伤的肝细胞大量产生损伤相关模式分子(damage-associated molecular pattern，DAMP)，DAMP与肝细胞的细胞器、细胞膜及中性粒细胞的细胞膜等表面的受体如Toll样受体、晚期糖基化终产物受体、Toll样受体9、P2X配体门控离子通道7等结合，激活机体的免疫防御系统，导致肝细胞坏死及肝损伤加重，同时代谢需求增加及微循环障碍又加重缺氧缺血[21]。另一方面，受损的肝细胞产生炎症因子如TNFα、IL-1和IFNγ等加强炎症反应，同时促进活性氧(ROS)生成，ROS可直接或间接通过炎症级联反应导致肝细胞死亡[22]。同时，缺血、缺氧可激活肝内Kupffer细胞，而Kupffer细胞是IR期间ROS的主要来源之一。

IR阶段即经历一段时间缺血后恢复血供的阶段，此阶段肝细胞将再次受到损伤。众多研究表明，IR阶段肝细胞及Kupffer细胞线粒体产生大量ROS，ROS可直接氧化蛋白质、脂质或DNA来改变肝细胞结构，造成线粒体等细胞器损伤以及细胞死亡。损伤的线粒体等细胞器释放的核酸内切酶、cytochrome C、SMAC/DIABLO等，这些物质作为DAMP可以引起炎症反应[23]，同时又可以激活转化生长因子激酶1、NF-κB、IRF9-SIRT1-p53、Wnt-β-catenin、HSS-Drpl、脂代谢等介导的信号通路，调节炎症反应及诱导细胞死亡，调控肝IR损伤[24]。

3.3 病理学特点 IH肝标本的典型表现是肝大，继发于充血的紫色变性。由于坏死和出血交替出现，切面显示出典型的肉豆蔻外观。组织学上可见明显的中央静脉充血、窦性水肿和肝小叶中心(3区)坏死。严重者坏死弥漫，呈中央-中央桥接模式[25]。IH的典型病理表现是中心区的肝细胞坏死，通常也称为肝小叶中心坏死。血液首先流经肝小叶周围(1区)和肝小叶间(2区)，这一区域的血液耗氧量最大，随后至肝小叶中心(3区)。推测肝静脉压力升高导致的肝小叶中心的肝细胞慢性损伤是IH中细胞死亡的诱因。这与其他表现为门静脉周围或肝小叶广泛损伤的原发性肝病的组织病理学特点形成鲜明对比。有研究[5]发现，严重的肝细胞损伤后出现肝细胞快速再生，可能是由于肝小叶的网状结构仍未受损。

4 临床表现

IH无特异性临床表现，通常表现为原发或潜在疾病的症状体征。比利时根特大学医院van den Broecke等[9]报道，在该院ICU收治的1116例IH患者中，大部分有心衰(49.1%)、感染性休克(29.8%)、呼吸衰竭(9.7%)、低血容量性休克(9.4%)等原发病表现，如呼吸困难，胸闷胸痛，紫绀，双下肢/踝关节水肿，肝颈静脉回流征阳性，发热，低血压等。心衰患者常见有肝大、肝颈反射及因肝被膜张力升高导致的右上腹不适等表现。许多患者伴有其他器官缺血表现，在一项182例IH患者回顾性研究[26]中，67.0%的患者有急性肾衰竭，41.0%有横纹肌溶解，25.0%有缺血性胰腺炎；部分患者有与肝炎类似表现，如恶心呕吐、食欲减退、黄疸、少量腹水、肝肿大疼痛等，但这些表现不常见；极少数患者有少尿无尿、低血糖、高血糖、脾大、胸水、静脉曲张等不典型表现；部分IH患者有精神状态的改变甚至肝性脑病的表现。在51例因IH导致急性肝衰竭的患者中，39%的患者出现了3～4级肝性脑病[27]，但这些患者肝性脑病不排除是原发病或其他病因所致[5]。

5 辅助检查

IH的实验室检查特点：(1)转氨酶在24～48 h内快速升高至正常值上限20倍及以上，峰值在25～250倍，具有可逆性，在纠正基础疾病后显著下降，一般在7～10 d内恢复至接近正常。AST在肝小叶中央区浓度较高，故IH患者AST升高较ALT更加明显[1]。转氨酶升高在IH的诊断中具有特异性，一般当转氨酶达到75倍正常上限时即可高度怀疑IH[5]。转氨酶是肝缺血严重程度的预测指标，但对评估预后价值不大。(2)LDH通常升高，LDH主要存在于心脏、肝脏组织中，IH时心肌及肝细胞中LDH大量释放入血，LDH显著升高。LDH峰值每增加1000个单位，病死率增加7.0% (OR=1.07，95%CI: 1.01～1.20，P=0.023)[28]。(3)血清胆红素通常只有轻微升高，血清胆红素水平通常<3.0 mg/dL[29]。与基线相比，胆红素每增加1.0 mg，病死率增加7%(OR=1.07，95%CI: 1.02～1.10，P=0.008)[28]，这通常发生在病程后期(转氨酶下降至正常后)，提示继发感染或多系统障碍。(4)ALP通常正常，这与IH是肝细胞性而不是胆汁淤积性肝损伤有关。(4)血清肌酐升高较为常见，提示严重的潜在血流动力学损害，与缺血缺氧环境下肾损伤有关。(6)凝血功能异常，PT通常升高，但不显著，国际标准化比值(INR)升高，凝血酶原活性降低。INR>1.5可能是急性肝衰竭的前兆。INR每增加1，与病死率增加32%相关(OR=1.32，95%CI: 1.12～1.58，P=0.000 7)[28]。(7)血糖异常，多数患者血糖升高，少数降低[17]。

新的检验指标精氨基琥珀酸合酶1(argininosuccinate synthetase 1，ASS1)和磺基转移酶异构体T2A1(sulfotransferase isoform T2A1，SULT2A1)是2种肝脏蛋白，在肝脏中降解并在肝缺血期间被迅速释放到循环中。Prima等[30]在不同的肝损伤动物模型研究中发现，与实验室标准值相比，ASS1和SUL在确定肝损伤方面敏感度和特异度更高，并建议用于临床评估。

既往有试验采用检测半乳糖清除率来监测肝血流动力学，但半乳糖不仅由肝脏清除，在急性肝损伤中其清除可能难以检测，目前缺乏相关有效的临床证据。吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)是一种水溶性造影剂，在肝硬化和IH的情况下ICG也可被肝细胞清除后进入胆汁循环。检测ICG血浆清除率(indocyanine green plasma disappearance rate，ICG-PDR)简单、无创，可能是一种较为准确的肝功能检测方法。一项前瞻性研究[31]发现，在IH患者中检测ICG-PDR是一种动态评估肝功能和灌注情况的有价值的方法，相较于器官衰竭评估、动脉血清乳酸、AST和INR，是预测28 d病死率的更好指标，可用于对IH患者的危险分层，基于这些优势，ICG-PDR有望作为IH的诊断甚至预后指标。

IH的影像学检查：(1)超声检查如腹部超声常可发现下腔静脉和肝上静脉有被动充血导致的扩张，但其对IH的诊断价值有限。(2)胸片可显示心脏增大、胸腔积液和肺充血等，CT或MRI有助于排除肝损伤的其他原因。(3)心电图常可提示潜在器质性心脏病(如左室肥厚、心肌梗死、房性心律失常和传导异常等)，超声心动图可发现心脏收缩功能下降和明显的肺动脉高压。(4)有创肝血流动力学监测，可用于评估充血性肝病对急性肝损伤的影响，但目前在IH中的作用尚未明确。

IH患者入院后的初始氧水平和治疗时间对于预测IH生物标志物的峰值水平有重要价值，进而对评估肝损伤水平有重要意义[32]。

一项多中心研究[11]表明，在ST段抬高型心肌梗死患者中，急诊中出现缺氧性肝损伤(定义为AST升高≥2倍正常值上限)是住院期间发生IH和死亡的重要预测因子，是发生IH的独立预测因素(OR=2.572，95%CI: 1.166～5.675，P=0.019)。

6 诊断标准及鉴别诊断

Raurich等[26]指出，转氨酶的快速升高和随后的下降及初始AST/ALT比值的逆转PT的延长、血清肌酐的升高构成的三联生化异常，可提示IH的诊断。

IH尚无公认的诊断标准，目前使用的标准源于病例报道及综述中对IH临床特征的总结：(1)具有循环或呼吸衰竭，严重感染等基础疾病；(2)转氨酶快速、显著升高达正常值上限的20倍及以上，并具有可逆性，7～10 d内恢复至接近正常；(3)排除其他病因(尤其是病毒性、药/毒物性、免疫性肝炎等)导致的肝细胞坏死。IH患者病情较重，常不能耐受肝活组织学检查，当符合上述3条标准时，诊断可无需肝活组织学检查。对于合并多种疾病，尤其是凝血功能障碍的IH患者，通常不建议活检。有专家[17]提出，转氨酶升高达正常值上限的20～25倍即可诊断，不必行肝活组织学检查；但如果低于20倍，则必须行肝活组织学检查。

IH须与急性病毒性肝炎，药物/毒物性肝损伤、急性胆道梗阻性疾病等存在类似转氨酶变化的疾病相鉴别。急性病毒性肝炎的转氨酶和胆红素可升高至正常值上限的5～10倍，但下降幅度均较缓慢，其预后主要取决于肝损伤的严重程度[33]。药物/毒物肝损伤表现为转氨酶升高，ALP和/或胆红素升高，伴或不伴有胆汁淤积，及时准确识别出导致肝损伤的具体药/毒物以及排除其他病因是诊断的关键[34]。急性胆道梗阻时，转氨酶和胆红素通常升高至正常值上限的5～10倍水平之内，且先于ALP和胆红素水平的升高，此类胆道梗阻通常发生在一过性胆结石脱落的病程中，因此往往还合并胆石症的临床表现[33]。

7 病情预测与治疗

7.1 病情预测 预测发生IH的危险程度及IH的病情进展对临床决策有重要指导意义。Ghosh等[32]通过收集和分析动物实验及临床数据，利用IH相关肝酶及ATP等指标变化来监测肝细胞的动态变化，研究IH与体内氧输送及消耗的动态关系，建立了一组数学模型，得出并验证相关模型参数。该研究提供了一种新的方法，通过肝细胞动力学来模拟IH条件，预测IH生物标志物及体内氧的变化，预测肝脏受损程度及机体达到危急状态时间，有助于临床制订和调整治疗方案。北京安贞医院研究团队[35]通过收集和分析1343例接受Stanford A型主动脉夹层手术患者的临床数据，建立、验证并测试了缺血性肝损伤风险预测模型，有助于预测术后的缺血性肝损伤风险及进一步预测发生缺血性肝损伤的概率，帮助临床决策。

7.2 治疗 目前，针对IH的治疗主要是对基础疾病的治疗。此外，对并发症及肝脏的治疗也有一定作用。基础疾病：主要为循环/呼吸衰竭、低血容量性/感染性休克等。治疗上，可通过充分的补液扩容支持，纠正全身血流动力学障碍，优化全身循环，纠正肝微循环障碍，予以强心、利尿、扩管等治疗；加强氧疗，必要时呼吸机支持，及时改善缺氧状态；积极抗休克、抗感染、抗心律失常等治疗。并发症：合并肾衰竭，予利尿、维持电解质平衡、改善肾脏循环等治疗，必要时予以腹透或血透治疗。此外，血糖控制在IH管理中也很重要[17]。肝脏治疗：改善肝脏微循环、抗氧化、保肝、退黄、降酶等。

IH相关的治疗药物和方案研究已有一定进展，但部分研究尚处于动物实验阶段，仍需进一步探索。抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)、还原性谷胱甘肽、水飞蓟素等对IH有积极作用。一项前瞻性随机对照研究[36]表明，NAC的应用与IH和AKI急性肾损伤的发生率降低有关，可降低肝衰竭的病死率。最近研究[37-38]表明，乌司他汀可有效抑制炎症反应、抗氧化应激、抗凋亡，从而保护肝脏免受IR损伤。另有研究[39-40]发现，舒芬太尼可通过抑制活性转录因子4表达，进一步抑制TP53BP2基因表达，保护肝脏免受IR损伤；贝前列素钠可通过P38和JNK磷酸化通路预防小鼠肝脏IR损伤期间的细胞死亡，可有效降低血清转氨酶水平，改善病理损伤。

理论上，分子吸附再循环系统可清除由健康肝脏分解的小型疏水毒素，在提高肝脏循环和急性肝衰竭生存率方面具有积极前景，但目前尚无足够的证据推荐常规应用[17]。由于IH是心源性、循环性或呼吸衰竭的结果，通常合并肺、肾等其他器官系统衰竭，因此肝移植很少用于IH的治疗。

基因敲除可能是IH治疗的新方向。有研究[41]表明，敲除小鼠SphK1基因可显著减轻肝IR损伤。SphK1基因可能是IR相关肝损伤治疗中的一个新的有效靶点。有研究[42]指出，NLRP3基因在局灶性肝坏死中发挥重要作用，敲除NLRP3基因可减少炎症介质的释放并减轻肝损伤。

间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)及其来源的MSC-CM和MSC-Exos对治疗ALF和肝纤维化具有重要价值。MSC-CM通过IDO-1/KYN、HGF、纤维蛋白原样蛋白1和IL-6/gp130等信号通路作用，可显著改善肝再生能力，提高实验动物存活率，并且MSC-CM的治疗效果与其亲代MSC移植效果相似。MSC-Exos可抑制免疫作用，增强抗凋亡基因Bcl-xL表达，从而减轻肝纤维化，抑制肝细胞凋亡及促进肝细胞再生[43-44]。

中医药对IH治疗也有一定作用。植物提取物Bracteanolide A如芦丁内酯A、冬虫夏草内酯A等预处理在动物模型中可有效保护肝脏免受IR损伤，为肝脏手术后IR损伤的治疗提供了新的药物选择[45]。海洋中褐藻提取物的主要成分——褐藻素(含有L-岩藻多糖)，可有效地保护免受IR诱导的肝损伤[46-47]。栀子中提取的京尼平苷可通过多种信号通路协同作用，发挥抗炎、抗氧化、调控细胞凋亡作用，缓解IR导致的肝损伤[48-49]。姜黄素(酚类色素)[50]和尿石素A(鞣花酸代谢产物)[51]预防性给药在大鼠IR发挥了保护肝脏的作用，为相关药物研发提供了可行前景。

8 小结

综上所述，IH由严重的基础疾病引起，预后较差。其发病机制尚待进一步明确，典型的病理学特点为肉豆蔻外观和肝小叶中心坏死，但临床表现缺乏特异性，无特异性检测方法，诊断标准尚需统一。临床上以治疗IH的基础疾病为主，对并发症及肝脏治疗也有一定作用，IH病情预测及新疗法仍有待进一步研究。临床医师需提高对IH的认识与重视，促进对IH的及时诊断与治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：祝凯负责拟定写作思路，整理文献，撰写并修改论文；许红梅负责指导撰写、修改论文并审查稿件。