国际标准化比值不同分层的慢加急性肝衰竭患者行人工肝治疗的预后及不良反应观察

曾雨雨， 甘达凯， 谢能文， 万 娇， 熊墨龙

南昌市第九医院 重症肝病科， 南昌 330002

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起急性黄疸加深、凝血功能障碍为主要表现的综合征。据统计，我国慢性HBV携带者约7000万例，其中活动性乙型肝炎患者2000万～3000万例[1]，HBV感染在ACLF发病中占主导地位；而在西方发达国家，酒精中毒是ACLF最常见的病因[2]。ACLF的治疗主要包括内科综合治疗、人工肝支持治疗以及肝移植[3]。通过人工肝支持治疗，ACLF的病死率可降低16%[4]。

本研究基于国际标准化比值(INR)不同分层对人工肝治疗的ACLF患者的临床资料和血液生化指标进行回顾性分析，以期帮助早期及时评估患者的预后、优化治疗方案，把握人工肝治疗时机和频率，识别出真正需要行肝移植的患者，提高患者的生存率，降低不必要的医疗费用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月—2020年5月本院收治的行人工肝治疗的ACLF患者，根据INR水平将其分为6组：A组，INR<1.5；B组，1.5≤INR<1.9；C组，1.9≤INR<2.6；D组，2.6≤INR<3.2；E组，3.2≤INR<4.2；F组，INR≥4.2。纳入标准：符合我国《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[5]中ACLF诊断的患者。排除标准：(1)合并严重心脑血管系统疾病；(2)PLT计数<5×109/mL；(3)患有肾脏疾病或需要肾脏替代治疗；(4)活动性出血。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过查找患者的病历资料，收集临床指标如病因、年龄、性别，实验室指标如ALT、TBil、SCr、INR、PTA，根据MELD评分公式计算：MELD分值=3.8×ln[胆红素(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[血清肌酐(SCr)(mg/dL)]+6.4×(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)[6]。上述指标均为患者行第1次人工肝治疗术前的临床状况和实验室指标。

1.2.2 治疗 所有患者均绝对卧床休息，使用护肝、退黄、降酶药物，维持电解质或酸碱平衡，预防和治疗并发症等支持治疗。对于HBV复制的患者，口服抗病毒药物包括拉米夫定、恩替卡韦或替诺福韦等核苷类似物。在内科标准治疗的基础上，纳入患者均进行了人工肝治疗，人工肝治疗模式为血浆置换联合血浆吸附。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入行人工肝治疗的ACLF患者515例，其中男457例(88.74%)，女58例(11.26%)，年龄18～83岁，平均45(36～53)岁。6组患者一般资料比较，年龄、性别、SCr、TBil差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 6组ACLF患者90 d预后的比较 INR不同分层ACLF患者90 d病死率比较差异有统计学意义(P<0.001)，其中A、B、C 3组间病死率差异无统计学意义(P>0.05)；D、E、F组与A、B、C组病死率比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；D组与E组患者病死率差异无统计学意义(P>0.05)；D组与F组病死率差异有统计学意义(P<0.05)；E组与F组病死率差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 INR不同分层ACLF患者的一般资料比较

表2 INR不同分层ACLF患者90 d预后情况比较

2.3 6组ACLF患者人工肝术中不良反应的比较 ACLF患者人工肝术中最常见的不良反应为血浆过敏，发生率19.81%(102/515)，较少见的不良反应为凝血，发生率0.39%(2/515)，其余不良反应为低血压(10.49%，54/515)、低钙血症(8.54%，44/515)、畏寒/寒战(1.36%，7/515)以及出血(0.97%，5/515)。6组ACLF患者人工肝术中不良反应的发生率比较，差异无统计学意义(χ2=8.956，P=0.111)(表3)。

表3 INR不同分层ACLF患者人工肝术中不良反应比较

2.4 INR及MELD评分对ACLF患者人工肝治疗预后的评估价值 INR预测人工肝治疗ACLF患者预后的最佳截断值为2.475，AUC为0.786(95%CI：0.746～0.825，P<0.001)，敏感度、特异度分别为66.7%、79.8%；MELD评分预测人工肝治疗ACLF患者预后的最佳截断值为25.110，AUC为0.804(95%CI：0.767～0.842，P<0.001)，敏感度、特异度分别为77.2%、71.4%(图1)。

3 讨论

PT的长短反映了血浆中凝血酶原及凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平，是外源性凝血系统较为敏感和常用的指标。由于许多不同的试剂和仪器均可用以测量PT，故建立了INR，计算公式为INR=[患者PT/对照PT]ISI，其中对照PT是由20例或以上健康受试者的PT几何平均值衍生而来，ISI是国际敏感性指数，其考虑了PT检测试剂和使用的特定仪器[7]。肝脏具有合成、代谢、解毒和生物转化功能，在维持人体正常凝血功能中具有重要作用。肝脏受损时，会导致凝血因子合成减少或其活性降低，进而伴随凝血机制和纤溶功能异常，表现为多种凝血功能障碍，INR也会相应地延长。

图1 INR和MELD评分预测人工肝治疗ACLF患者预后的ROC曲线

ACLF的发病机制尚不明确，近年来大量研究证据表明全身炎症反应是驱动肝病进展的重要因素。Moreau等[8]研究显示，ACLF患者体内白细胞和急性反应时相蛋白水平更高；Clària等[9]研究表明，ACLF患者比非ACLF患者有着更高的炎症相关细胞因子和全身氧化应激标志物；Rueschenbaum等[10]研究显示，肝硬化患者其CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞较正常人表达出更高水平的促炎细胞因子，在肝硬化进展为失代偿性肝硬化或ACLF期间，全身炎症逐渐增加至足以引起器官衰竭和最终死亡的程度。ACLF病情进展迅速，病死率极高，全球ACLF患者28 d总体病死率为45%(95%CI：41%～48%)，90 d总体病死率为58%(95%CI：55%～61%)[11]。ACLF的预后与疾病分期密切相关。Yadav等[12]在一项纳入218例ACLF患者的回顾性研究中发现，未接受肝移植的早、中、晚期ACLF患者90 d病死率分别为28.5%、77.7%、94.1%。人工肝支持系统，简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境[13]，为肝细胞再生或肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。研究[14-15]表明，人工肝治疗能清除过高的细胞因子和黏附分子，调节细胞因子和黏附分子水平，使其尽可能达到平衡，但在病程晚期阶段，人工肝支持系统的效用可能会呈指数下降。

关于ACLF的预后已有多种预测模型，如Wiesner等[16]纳入6651例慢性肝病患者，建立了MELD评分，该评分系统能较好地评估终末期慢性肝病患者90 d病死率，并为能否行肝移植提供参考，但未考虑并发症对预后的影响。本研究中MELD评分预测ACLF患者90 d预后的AUC为0.804，与Hernaez等[17]的研究结果相似。Jalan等[18]纳入欧洲1349例肝硬化患者建立了CLIF C-ACLF评分系统，该评分系统可用于分层评估ACLF患者的病死率，预测准确性高，但该评分系统仅针对西方人群，病因主要为酒精性肝炎或丙型肝炎。Du等[19]回顾性纳入601例乙型肝炎相关ACLF患者，建立了一种用于预测行人工肝治疗的ACLF患者90 d病死率的新型预后评分系统，其预测乙型肝炎相关ACLF患者90 d预后的AUC为0.818，但该预后评分系统是否适用于伴有其他诱发因素的ACLF患者尚不清楚。目前尚无较成熟的预后指标可较准确地用于预测ACLF的进展。上述预后模型包含多项指标，存在计算繁琐、耗时费力等缺点，不便于临床应用，且当前针对ACLF患者行人工肝的预后分析相关研究较少。

本研究通过ROC曲线评估INR及MELD评分对ACLF患者行人工肝术后90 d预后的预测价值，发现INR及MELD评分均有较好的预测价值，可以筛选出行人工肝治疗的优势患者。基于INR不同分层，比较不同INR水平ACLF患者行人工肝术后90 d病死率的差异性，发现INR<2.6的ACLF患者行人工肝获益较大，其90 d总体病死率为33.4%；而INR≥3.2的患者90 d病死率极高，超过82.7%，故不推荐INR≥3.2的ACLF患者行人工肝。临床医生应充分意识到病情的严重性，尽早建议有条件的患者行肝移植，以免延误病情。

Ma等[20]研究描述了一种人工肝相关的血管迷走神经性反应，其常见症状包括面色苍白、虚弱、头晕、出汗、恶心、颤抖、呕吐等，发生率为2.82%。本研究结果显示，人工肝术中不良反应主要包括血浆过敏、低血压、低钙血症、畏寒/寒战、出血、凝血等；不良反应的总体发生率为41.55%(214/515)，其中最常见的不良反应为血浆过敏(19.81%)；不同INR分层的ACLF患者其不良反应发生率差异无统计学意义，提示人工肝术中不良反应的发生与INR水平无显著相关性，进一步表明人工肝治疗是比较安全的，且术中不良反应的发生主要与个人体质有关，而与疾病的严重程度无显著相关性。

伦理学声明：本研究方案于2021年5月25日经由南昌市第九医院伦理委员会审批，批号：[2021]伦简审字(28)号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：曾雨雨、谢能文、万娇参与研究数据的获取、分析、解释过程和起草文章；熊墨龙、甘达凯对研究的思路或设计有关键贡献，参与修改文章关键内容。