心脏代谢指数与代谢相关脂肪性肝病的相关性分析

武云霞， 李程亮， 李晓磊， 罗钊晓， 任天顺

1 西安医学院第一附属医院 a.全科医学科， b.普通外科， 西安 710000；2 西安医学院 研究生院， 西安 710000

代谢相关脂肪性肝病(metabolism-associated fatty liver disease，MAFLD)与代谢紊乱、肥胖、2型糖尿病密切相关，是多系统代谢功能障碍在肝脏的表现，其患病率高达25%。MAFLD可由肝脂肪变最终进展为肝细胞癌，给人类健康造成了极大地威胁[1]。因此，以简单有效的方式早期识别和诊断MAFLD，对于预防和延缓MAFLD的进展及其相关并发症的发生至关重要。心脏代谢指数(cardiometabolic index，CMI)是一种反映内脏脂肪分布和功能障碍的新型指标，由甘油三酯(TG)/高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比值与腰高比(WHtR)乘积所得，CMI所包含指标是代谢综合征的中心组成部分，研究指出代谢综合征与MAFLD密切相关[2]。因此，CMI与MAFLD之间可能存在一定联系。已有研究[3-4]表明CMI与糖尿病、各种心血管危险因素相关，证明了其在筛查代谢性疾病中的实用性，但缺乏在一般人群中与MAFLD的相关性研究。本研究旨在探讨CMI与MAFLD的相关性，为临床工作者早期识别及预防MAFLD提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2020年12月西安医学院第一附属医院消化内科收治的736例住院患者，根据纳入和排除标准进行筛查后，480例受试者(MAFLD者202例，非MAFLD者278例)被纳入研究。MAFLD的诊断标准参考《代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介》[5]，根据瞬时弹性成像技术(FibroScan)检测受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)诊断MAFLD。

1.2 纳入标准 (1)年龄：18～80岁；(2)FibroScan检测、实验室资料完整并能按要求完善基本信息及人体测量学指标。

1.3 排除标准 (1)存在急、慢性感染者；(2)合并高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性肿瘤或血液疾病；(3)口服降脂药和糖皮质激素等；(4)因药物、酒精、自身免疫等其他因素导致肝、肾功能损害者；(5)甲状腺功能亢进或减退。

1.4 研究资料采集 采用标准化流程询问受试者性别、年龄、吸烟、饮酒、既往史等基本信息，测量身高、体质量、腰围(WC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，并通过住院部电子数据库获取ALT、AST、GGT、TG、LDL-C、HDL-C、总胆汁酸(TBA)、总胆固醇(TC)、脂蛋白a[LP(a)]、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、Alb、WBC、NE、PLT等实验室指标。收集FibroScan检测的CAP及肝脏硬度(liver stiffness measurement，LSM)指标。基于上述指标分别计算出BMI、CMI(TG/HDL-C×WHtR)。

2 结果

2.1 一般资料 MAFLD组CMI、CAP、LSM、体质量、WC、BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST、GGT、UA、FBG水平均显著高于非MAFLD组，而HDL-C水平显著低于非MAFLD组(P值均<0.01)(表1)。

2.2 MAFLD受试者不同CMI水平与CAP、LSM的关系

根据CMI四分位数水平分组，比较不同CMI(Q1：<0.40；Q2：0.40～0.60；Q3：0.60～0.92；Q4：>0.92)分组中CAP(轻度：240～265 dB/m；中度：265～295 dB/m；重度≥295 dB/m)和LSM(低风险：<7.3 kPa；高风险：≥7.3 kPa)的分布情况。不同CMI四分位水平分组中CAP程度差异有统计学意义(χ2=15.220，P=0.002)；LSM差异无统计学意义(χ2=3.422，P=0.331)，随着CMI水平的增高，CAP、LSM所占比呈增高趋势(表2)。

2.3 不同CMI水平MAFLD发生风险的Logistic回归分析 以Q1组为参考，未做任何调整时(模型1)，Q2、Q3、Q4组MAFLD发生风险的OR值分别为2.953、5.260、12.739，且P值均<0.01；在校正体质量、WC、BMI、BP条件下(模型2)，Q2、Q3、Q4组MAFLD发生风险的OR值及95%CI分别为1.804(0.902～3.608)、2.468(1.237～4.921)、4.725(2.295～9.730)；进一步调整HDL-C、FBG、ALT、AST、GGT、UA等危险因素后(模型3)，Q4组MAFLD发生风险仍为Q1组的3.521倍(P<0.01)(表3)。

3 讨论

MAFLD曾称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，以往NAFLD的诊断采用排除标准，指在肝脂肪变性的基础上，排除肝脂肪积聚的次要原因，如过度饮酒、慢性病毒性肝炎等，随着人们对NAFLD发病机制深入的认识，此标准受到了极大挑战。于是，国际专家组提出了NAFLD的新命名，即“代谢相关脂肪性肝病”。MAFLD的诊断是基于肝脂肪变性的证据，并满足以下三个条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病和代谢紊乱。新的诊断标准为包容性标准，主要考虑代谢功能障碍在脂肪肝发生中的作用，不需要排除过度饮酒等相关因素[6-7]。已有报道[8-10]表明肥胖、血脂相关指标为NAFLD的可靠标志物。CMI是脂质与肥胖参数结合的预测代谢性疾病的重要指标，既往研究[11-12]指出CMI是2型糖尿病患者发生NAFLD的有效预测因子。在本研究中，与非MAFLD组相比，MAFLD组的CMI水平显著升高。随着CMI四分位数水平的升高，CAP、LSM所占比例相应增加，MAFLD发病风险亦显著升高。CMI是发生MAFLD的独立危险因素。

表1 受试者基线资料分析

表2 MAFLD受试者不同CMI水平与CAP、LSM的分布情况

表3 不同CMI水平MAFLD发生风险的Logistic回归分析

本研究发现，较高的CMI和MAFLD的发生风险之间存在正相关关系，调整了血糖和血脂等代谢因素后，Q4组与Q1组相比显著增加了MAFLD的发生率，OR值和95%CI分别为3.521(1.415～8.764)。Zou等[13]通过大样本验证一般人群中CMI和NAFLD之间的相关性，在调整潜在混杂因素后，Q4组OR值与95%CI分别为5.55(3.77～8.19)，表明较高的CMI与NAFLD独立相关，与本研究结论一致。另外，Liu等[14]指出CMI是中国成人人群中筛选NAFLD的简便指标。胰岛素抵抗可能是CMI与MAFLD之间的核心机制。既往研究[15-16]证实，肥胖和TG/HDL-C比值与胰岛素抵抗密切相关。生理条件下，脂肪细胞分泌脂联素可调节胰岛素敏感性和脂肪酸氧化，减少脂质积累[17]。在MAFLD中，脂肪因子的分泌转向异常模式，脂联素分泌减少，抵抗素、瘦素和促炎因子如TNFα、IL-1、IL-6和单核细胞趋化蛋白1水平升高,促进肝胰岛素抵抗[18]。然而，胰岛素抵抗反过来会导致外周脂肪动员增强，肝摄取游离脂肪酸(FFA)增加，肝细胞内脂氧化酶、细胞色素表达增高、FFA氧化或利用减少，促使酯化形成TG增多，以及肝细胞内脂肪转运受阻，引起肝细胞内脂肪堆积，进一步促进了MAFLD的发展[19-20]。本研究进行多因素回归分析显示随着CMI四分位数水平增大，MAFLD发生风险亦增加(P<0.05)，更深入地验证了此结论。肥胖可使肝脏组织中的脂质积累增加，由此导致的FFA水平升高是脂肪组织的脂毒性和功能障碍的原因，并且内脏或外周脂肪含量均可诱导胰岛素抵抗和MAFLD的发生[21]。反之，MAFLD患者血清FFA水平显著升高，循环FFA增加了肝脏核因子-κB(NF-κB)通路的激活。因此，从功能失调和胰岛素抵抗的脂肪细胞中释放脂肪酸导致脂肪毒性，导致TG衍生的毒性代谢物在包括肝脏在内的异位组织中积累[22]。本研究显示MAFLD组WC、BMI、TG、LDL-C显著高于非MAFLD组，HDL-C低于非MAFLD 组(P值均<0.001)，说明了肥胖、脂质代谢与MAFLD关系密切。

肝脏是脂质代谢的重要器官，MAFLD中的肝脂肪变性是由白色脂肪组织、脂肪从头合成和富含TG的脂蛋白的内吞残余物产生的脂肪酸过量合成TG引起的。肝细胞中的脂质积累是MAFLD发展的首要事件，首先是由脂质流出决定的，主要通过极低密度脂蛋白分泌，其次是通过脂肪酸和脂蛋白摄取，最后是通过脂肪酸的从头合成[23]。大多数MAFLD患者表现出代谢综合征的一些特征，如肥胖、胰岛素抵抗和以高甘油三酯血症为特征的动脉粥样硬化性血脂异常。相对的，在肥胖的发展过程中，脂肪变性肝细胞和Kupffer细胞释放单核细胞趋化蛋白1等趋化因子来招募循环单核细胞，招募巨噬细胞在肝脏中大量积累，具有高度促炎性，特征性地表达多种细胞因子，如TNFα、IL-1β和IL-6，这些炎症因子通过调节肝脏脂肪积累、胰岛素抵抗导致代谢功能紊乱，进而促使MAFLD发生和发展[24]。刘婧等[25]通过FibroScan测量LSM与CAP，发现LSM与BMI、体脂肪、体脂百分比以及内脏脂肪面积均呈正相关，CAP与体脂肪呈正相关(P值均<0.05)。Lin等[26]发现WHtR与NAFLD密切相关，随着NAFLD的严重程度增加，WHtR显著增大(P<0.001)。以往的研究只局限于单一的肥胖或脂质指标，本文通过研究由肥胖与脂质相关指标结合于一体的CMI，更加具体地反映了代谢功能。本研究发现，随着CMI四分位数水平的增大，CAP中、重度组所占比例逐渐增高，但LSM差异尚不显著。结合本研究的受试人群考虑，大多数受试者的LSM值在正常范围内。此研究结果进一步证实了代谢紊乱与MAFLD紧密关联。

本研究尚存在一定的局限性：其一，本研究样本量较小，来源于单中心研究，还需进一步行大规模、多中心、前瞻性研究来证实；再者，MAFLD的诊断是基于FibroScan检查，未得到活检证实，无法区分单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎；第三，本研究为回顾性横断面研究，研究结果只能说明CMI与MAFLD相关，尚不能解释CMI和MAFLD之间的因果关系。

综上所述，本研究表明了CMI与MAFLD的显著正相关关系，随着CMI四分位数水平升高，MAFLD患病风险也增高。此外，亚组分析结果显示，CAP和LSM所占比例随着CMI的增大而增加，降低CMI可能有助于预防MAFLD。

伦理学声明：本研究方案于2022年3月7日经由西安医学院第一附属医院伦理委员会审批，批号：XYYFY2022LSKY-008。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：武云霞、任天顺、李程亮负责文章的构思与设计；武云霞、李晓磊、罗钊晓负责数据收集整理、统计学分析并撰写论文；任天顺、李程亮负责论文修改、质量控制及审校和最终定稿。