GABRA1基因变异致全面发育迟缓1例报告并文献复习

罗林荫 熊才运 王耀洲 李家琼 江露 周浩

(贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002 )

γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，GABA与细胞膜上的GABAA受体相互作用抑制神经元信号接收[1]，GABAA受体由5个亚基组成。其中GABRA 1基因编码GABAA受体α1亚基甲R，位于染色体 5q34 ，包含10个外显子，编码474个氨基酸[2]。既往研究显示GABRA1基因变异与癫痫明显相关[3-4]，且癫痫发作类型和临床表现差异明显，统计显示约23.3%的患者临床表现为癫痫发作，约76.7%的患者存在癫痫合并发育迟缓，其中63.4%的患者为全面发育迟缓，13.3%的患者为语言发育迟缓。通过中国知网、万方、维普及pubmed中英文数据库检索，截止目前未查询到GABRA1基因致全面发育迟缓无癫痫发作的相关文献，因此本文将报道1例经二代测序GABRA1基因为新发突变致全面发育迟缓无癫痫发作病例并文献复习，以扩充对该疾病的认识。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 患儿，男，11月20日，9月时因“发育迟缓”在我院首次就诊，患儿出生史有轻度窒息，母孕期间无特殊，出生体重4kg。运动发育明显落后于同龄儿，主要表现为2月龄可抬头，现不能翻身，不能独坐，不能爬行,抓物欠灵活，无发音意愿，双下肢可负重。查体：头围46 cm(P43～P50)，追声，追视可，反应欠佳，双下肢肌张力低下，未见明显特殊面容，心肺阴性，辅助检查：肌电图、脑电图及头颅MRI无异常。患儿9月龄初次进行发育筛查(DST)显示DQ(发育商):<46，MI(智商):<46，相当于5月同龄儿水平。Peabody运动评分显示，粗大运动发育为71分(差)，精细运动发育为73分(差)，现11月龄Gesell智能发育评估显示，个人-社交DQ为49.8分，适应性为54.5分，语言能为54.7分，动作能的粗大运动为34.6分，精细运动相当于56.7分。整体发育水平相当于6月同龄儿水平。患儿父母否认家族成员遗传性疾病病史，考虑全面发育迟缓，在我院进行康复治疗2月有一定好转。

1.2方法 为进一步明确病因，经医院医学伦理审核及对家长充分知情告知，分别抽取患儿及患儿父母静脉血2 mL，进行trio加深全外显子测序+父母验证，对基因组 DNA文库进行人类全外显子捕获，运用Illumina HiSeq 2000测序平台对目标文库进行高通量测序，测序数据经生物信息学分析及数据库注释。

图1 患儿及父母GABRA1基因Sanger测序图

2 结 果

2.1检查结果 结果发现，患儿GABRA1基因存在c.760(exon9)G>T,(p.V254F)杂合变异，经一代测序验证父母未见相关变异，为新发突变(见表1)，根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南，致病等级评为“PS2+PM1+PM2+PP2+PP3”，综合评级为“致病”。

表1 GABRA1基因变异致病常见癫痫患者基本临床特征

2.2文献 以“ GABRA1基因(GABRA1 gene)”和“癫痫(Epilepsy)”为关键词分别在英文数据库Pubmed，HGMD和中国知网，万方，维普三大中文数据库进行检索至2022年2月收录的中文文献，共检索42篇文献报道GABRA1基因变异与癫痫相关，其中约73%(31/42)的文献报道癫痫发作的致病基因为GABRA1，14%(6/42)的文献分析了GABRA1基因变异致病不同类型癫痫的临床表型[5]。7%(3/42)的文献报道GABRA1基因变异导致癫痫发作的药物治疗[6]。5%(2/42)的文献总结GABRA1基因致病癫痫患者的临床特征，共报道30例患者，其中男性14例，女性16例，临床诊断以Dravet综合征[7]13例常见，其次为癫痫性脑病4例[8]，婴儿痉挛症2例，青少年肌阵挛性癫痫3例[9-10]，早发癫痫性脑病3例，癫痫3例，特发性全身性癫痫2例，其中有20例合并全面发育迟缓，4例为语言发育迟缓，6例无明显发育迟缓。以往GABRA1基因变异致病癫痫发作的临床研究范围广泛，迄今为止无文献报道GABRA1基因变异致全面发育迟缓无癫痫发作的相关病例。

3 讨 论

GABAA受体由2个α亚基，1个 β 亚基和2个 γ 亚基组成[11]，GABAA受体表达根据大脑发育时间而变化，各亚基的突变导致不同表型[12]。GABRA1 基因作为GABAA受体亚基基因，突变可导致癫痫疾病[13]，神经运动障碍[14]及发育障碍等[15]。国内外研究对比发现，GABRA1基因变异普遍导致癫痫发作，其中致病率最高为Dravet综合征，癫痫发作类型和临床表现差异不尽相同，但癫痫发作多数在1岁以内发病，且大部分患者同时存在不同程度发育迟缓，目前本例患者未见癫痫发作，临床表现与国内外研究有明显差异，是否考虑本例患者尚未达到癫痫发作的上限年龄，突变方式及位置相关，其机制需要进一步证实。

目前多数研究主要阐述GABRA1基因变异与癫痫的发病机制，鲜有报道临床特征。GABRA1基因变异所致癫痫患者中，绝大部分伴有不同程度发育迟缓，以往主要将癫痫作为重点研究对象，发育迟缓这一临床表型的研究较为罕见，多数文献研究显示GABRA1基因变异导致癫痫发作为首发症状，随着年龄增长患儿发育水平逐渐落后于同龄儿，其原因可能为患儿发育水平与年龄依从性相关，表现为年龄愈小症状愈轻，而癫痫发作可直观体现。是否考虑癫痫发作及发育迟缓均为GABRA1基因变异的临床表型，或发育迟缓由癫痫发作所致，尚未有研究报道。在本病例中，患儿脑电图多次显示正常，未见癫痫发作，运动，智力，语言明显发育迟缓，由此提示全面发育迟缓为GABRA1基因变异新的表型谱，表明GABRA1基因变异可致病癫痫和全面发育迟缓两种表型。

综上所述，GABRA1基因变异导致癫痫发作和全面发育迟缓两种临床表型，表现为癫痫合并全面发育迟缓，或仅存在全面发育迟缓。本病例首次报道GABRA1基因变异致病全面发育迟缓无癫痫发作，扩充了GABRA1基因变异表型谱，提示全面发育迟缓患儿，即便无明显特殊面容，应尽早进行遗传学检测，对明确病因及治疗至关重要。