结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)复发、累及皮肤合并继发性嗜血细胞综合征1例

赵秘密，刘婷婷，万俊锋

(遂宁市中心医院：1.皮肤科；2.骨科，四川 遂宁 629000)

结外NK/T细胞淋巴瘤既往被称为致死性中线肉芽肿、血管中心性T细胞淋巴瘤、多形性网织细胞增生症、中线恶性网织细胞增生症等。由于此病在鼻腔/鼻咽部的典型临床表现，世界卫生组织淋巴造血组织将其更名为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)[1]。此病是一种侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤，男性好发，恶性程度高，通常认为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)发病与EB病毒感染相关，易合并嗜血细胞综合征(HPS)，预后极差。本院收治结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)复发、累及皮肤合并继发性HPS患者1例，分析了其诊治过程以探究该病的临床及病理等表现，旨在减少误、漏诊，让患者及时得到救治，以提高患者的生存率和生活质量。

1 临床资料

患者，女，47岁。右下肢水肿6个月，红斑、结节伴痛3个月，加重10余天于2021年2月18日到本院就诊。就诊前6个月患者出现右下肢水肿，3个月前右下肢出现数个甲盖至硬币大小红斑、结节，自觉疼痛，院外予以外用药后无缓解，10余天前右下肢红斑、结节逐渐扩大，部分破溃形成溃疡面伴脓性分泌物，疼痛加重，右下肢水肿较前加重，伴发热，最高体温40 ℃。既往史：1年前因鼻塞、面部肿胀进行鼻腔新生物组织病理检查及免疫组织化学等检查诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)，先后给予5次左旋门冬酰胺酶、长春新碱联合泼尼松方案化疗，27次局部放疗，半年前未再继续治疗，1个月前出现鼻腔出血；自身免疫性甲状腺炎2个月。入院体格检查：体型瘦小，贫血貌，双侧颈部及双侧腹股沟可扪及数枚黄豆大小淋巴结，心、肺、腹未见明显异常。皮肤科检查：右下肢凹陷性水肿，其上可见散在分布数个大小不等的浸润性红斑、皮下结节，境界不清，部分红斑、结节表面破溃后形成溃疡，其上可见黄白色渗液、鳞屑及黑褐色痂，溃疡周围皮肤红肿，皮损触之质硬，皮温稍高，压痛。见图1A、B。实验室及辅助检查：血常规检查白细胞1.6×109L-1，血红蛋白77 g/L，血小板计数89×109L-1，中性粒细胞百分比73.5%。尿常规检查隐血(++)。肝功能检查谷丙转氨酶48 U/L，谷草转氨酶129 U/L，清蛋白25.4 g/L。乳酸脱氢酶774 U/L，铁蛋白2 581 ng/mL，纤维蛋白原1.1 g/L，降钙素原2.63 ng/mL。可溶性CD25(sCD25) 18 154 pg/mL。超敏C反应蛋白、肾功能、大便常规、类风湿因子、抗核抗体、梅毒、人类免疫缺陷病毒抗原及抗体、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎、血培养均未见明显异常。分泌物细菌培养为金黄色葡萄球菌。彩色多普勒超声检查提示脾稍大、马蹄肾、右侧腹股沟软组织肿胀、双侧颈部及腹股沟淋巴结长大伴部分结构异常(肿瘤可能)、右下肢动静脉血管未见明显异常，右侧下肢皮下软组织肿胀。心电图检查提示窦性心动过速，心电轴左偏。皮损组织病理检查显示表皮基底细胞液化，真皮浅层小血管旁淋巴细胞浸润，真皮深层及皮下脂肪组织检查显示较多淋巴细胞浸润伴坏死，疑为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。见图1E～H。免疫组织化学检查显示CD3(+)、CD56(+)、CD30(少数+)、TIA-1(+)、粒酶B(+)、Ki-67(+，～90%)、EBER(+)。见图2。颈部平扫、增强CT检查显示鼻咽顶后壁稍增厚、强化欠均，左侧咽隐窝变浅鼻咽后壁局部结节状突起，并与软腭相连，密度欠均匀，增强扫描无明显强化，双侧颈部多发淋巴结影，大者约0.5 cm。鼻咽部磁共振成像平扫检查显示鼻咽左侧壁稍增厚，双侧颈部、颌下淋巴结影显示可能，左侧颌面部软组织肿胀，皮下脂肪间隙模糊。骨髓涂片检查显示增生性骨髓象，骨髓流式细胞术检测到粒细胞(71.7%)表型示幼粒细胞增多，未检测到原始细胞比例增高及其他群细胞抗原表达异常。骨髓活检显示送检骨髓造血细胞增生稍低下，未见淋巴瘤累及。诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)复发、累及皮肤；继发性HPS。确诊后给予PD-1抑制剂(第3天，信迪利单抗注射液100 mg静脉滴注)联合P-Gemox(第1天，注射用盐酸吉西他滨1 g静脉滴注、注射用奥沙利铂80 mg静脉滴注；第2天，培门冬酶注射液2 500 U肌内注射)方案化疗。4周后行第2个疗程化疗，因第1个疗程化疗后粒细胞缺乏时间较长，故调整为PD-1抑制剂(第3天，替雷利珠单抗注射液200 mg静脉滴注)联合P-Gemox(第1天，注射用盐酸吉西他滨0.8 g静脉滴注、注射用奥沙利铂100 mg静脉滴注；第2天，培门冬酶注射液3 750 U肌内注射)方案化疗，治疗后右下肢溃疡部分愈合，右下肢水肿消退，见图1C、D。此后患者未遵医嘱再次返院化疗，目前在电话随访中。

A.右小腿数个浸润性红斑、皮下结节，伴鳞屑及黑褐色痂(治疗前)；B.右大腿内侧皮肤红肿，中央一边界不规则溃疡，伴黄白色渗液、鳞屑及黑褐色痂(治疗前); C.右小腿见一污秽溃疡，伴黄白色坏死组织，少许渗血(化疗2个疗程后)；D.右大腿溃疡已愈合，见色素脱失、痂壳及少许鳞屑(化疗2个疗程后)；E.真皮深层及脂肪层大量淋巴细胞浸润[苏木精-伊红(HE) 染色，40×]；F.脂肪层弥漫性淋巴细胞浸润及坏死(HE染色，40×)；G.真皮深层弥漫分布大小不一异形淋巴细胞，胞质淡染，核大小不一，可见核分裂象及亲表皮现象(HE染色，200×)；H.脂肪层弥漫分布大小不一异形淋巴细胞浸润，可见淋巴细胞呈“花环状”排列(HE染色，200×)。

A.CD3(+)；B.CD56(+)；C.EBER(+)；D.Ki-67(+，～90%)；E.TIA-1(+)；F.粒酶B(+)；G.CD30(少数+)。

2 讨 论

结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)是一种侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤，在亚洲、拉丁美洲和南美的发病率高于西方国家，其中我国占12.0%～17.1%[2]。此病为NK细胞来源的恶性肿瘤，少数来源于细胞毒性T细胞，好发于成年男性，男女比例为2∶1～4∶1，中位发病年龄为46岁[3]。结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)恶性程度高，侵袭性强，进展快，病死率高，患者预后较差[4]。此病常累及鼻腔和鼻咽部，其次为皮肤，可以皮肤损害为首发症状，还可累及消化道、中枢神经系统、肺及睾丸等多个系统[5]。皮肤损害可作为首发症状，也可作为继发症状，但无论何种类型，皮肤结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)均较少见。鼻部受累多表现为鼻塞、鼻出血，可向临近组织侵袭，严重者可引起面中线广泛毁损和溃疡形成，皮肤受累常表现为浸润性红斑、斑块、结节等，可伴中心结痂、溃疡。此病组织学特点为肿瘤细胞主要浸润真皮深层，甚至累及皮下脂肪层，引起脂膜炎样改变，可有亲表皮现象，瘤细胞有围血管浸润和破坏，伴有广泛的细胞凋亡和带状分布的坏死，瘤细胞形态大小不等，核分裂象易见。免疫表型常为CD2(+)，胞质CD3(+)，CD56(+)，CD43(+)，CD45R0(+)，TIA-1(+)，粒酶(+)，穿孔素(+)，EBER(+)。大部分瘤细胞T细胞受体基因重排为胚系构型，偶表现为细胞毒T细胞表型。

HPS是单核巨噬细胞系统的良性反应性增生的组织细胞病，分为原发性和继发性，原发性以小儿为主，多与基因突变相关，继发性多发生于成人，最常见原因为感染，其次为恶性肿瘤，其中以B细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、脂膜炎样T细胞淋巴瘤最为常见[6]。目前，诊断HPS采用2004年的诊断标准[7]：发热，脾大，血细胞减少，高甘油三酯和(或)低纤维蛋白原血症，骨髓、脾或淋巴结中发现嗜血现象，铁蛋白大于或等于500 μg/L，sCD25≥2 400 pg/mL(符合8条标准中其中5条即可诊断)。通常认为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)发病与EB病毒感染相关，易合并HPS，患者预后极差。

结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)需与结节性脂膜炎、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、Wegener肉芽肿等鉴别诊断。结节性脂膜炎好发于青年女性，以成批发作的皮下结节伴疼痛、发热为主要表现，组织病理检查为脂膜炎。皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤好发于30～40岁女性，男女比例无明显差异，下肢多见，以皮下结节和斑块为主要表现，部分患者有发热等全身表现，瘤细胞侵犯皮下脂肪层，组织病理检查为叶性脂膜炎样改变，易见到肉芽肿样结构，免疫表型为CD3(+)、CD8(+)、CD56(-)、EBER(-)，常可检测到T细胞受体基因的单克隆重排。蕈样肉芽肿为记忆性辅助Ⅰ细胞来源的皮肤T细胞淋巴瘤，组织学特点为具有脑回状胞核的中小淋巴细胞亲表皮浸润、在表皮内出现Pautrier微脓肿，病程慢性，可分为红斑期、斑块期和肿瘤期，晚期可侵犯淋巴结及内脏。Wegener肉芽肿鼻和鼻窦为首要累及部位，皮肤、下呼吸道和肾脏等多器官常常受累，组织学特点为中小血管的肉芽肿性坏死性血管炎，血清抗中性粒细胞质抗体阳性。组织病理和免疫组织化学检查为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)诊断及与其他疾病鉴别最重要的依据。

结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)的治疗应根据疾病严重程度选择不同的治疗方案，主要治疗方案包括化疗、放疗、造血干细胞移植、生物靶向治疗、细胞免疫治疗等。PD-1抑制剂通过阻断免疫检查点增强抗肿瘤免疫性，已逐渐成为预后不良的结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)患者的新型替代方案[1]。针对中晚期或复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)患者需采用单纯化疗或放疗、化疗联合治疗争取达到完全缓解。有研究表明，P-Gemox方案对中晚期或复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)具有一定疗效，可提高患者远期生存率[8]。

本例患者就诊前1年出现鼻塞、面部肿胀，结合鼻腔新生物组织病理及免疫组织化学等检查诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)，给予放疗、化疗后好转，但再次复发，表现为鼻腔出血及下肢红斑、结节，依据病史、皮肤组织病理及免疫组织化学支持结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)复发、累及皮肤的诊断，且结合患者临床表现、实验室及辅助检查达到HPS诊断标准，故诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)复发、累及皮肤，继发性HPS。患者归类为晚期、复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)，且合并继发性HPS提示病情恶化、预后差，采用PD-1抑制剂联合P-Gemox方案化疗治疗2个疗程后右下肢皮损及水肿好转，病情得到一定的控制，但由于患者自身原因未坚持化疗，后期需继续随访。

总之，以皮肤损害为主要表现的疾病应仔细询问病史及系统检查，常规治疗无效者应积极完善皮肤组织病理检查，必要时多次进行组织病理活检，若有异常则进行免疫组织化学等检查以发现潜在的肿瘤，防止误、漏诊。对于结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)的治疗目前国内外无统一的治疗方法，需根据病情严重程度及患者耐受程度制定个性化治疗方案，但此病进展迅速，预后差，长期生存率低。近年来，随着基因等研究的进步，生物靶向及细胞免疫治疗为结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)的研究热点，但相关药物的研发处于探索阶段，期待经过大样本前瞻性研究论证后用于临床，以提高患者生存率及生活质量。