恩他卡朋的合成

＊宋利星 胡群林 赵敏 卜正刚 周卫国 吴范宏,*

（1.上海应用技术大学化学与环境工程学院 上海绿色氟代制药工程技术研究中心 上海 201418 2.华东理工大学化学与分子工程学院 上海 200237 3.浙江野风药业股份有限公司 浙江 322105）

1.前言

恩他卡朋（Entacapone，1），化学名为(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺，是由芬兰Orion Pharma公司开发的抗帕金森病药物，美国食品药品监督管理局（FDA）于1999年10月批准该药上市。恩他卡朋是一种特异性外周儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI），可使左旋多巴的消除半衰期延长33%，生物利用度提高35%，从而延长左旋多巴的维持时间，同时不会升高左旋多巴的浓度，用于帕金森病（Parkinson’s Disease）的辅助治疗[1-2]。

恩他卡朋的结构有顺反（E/Z）两种异构体，其中E构型是恩他卡朋的活性构型，目前文献报道的合成方法较少，几乎都是以3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（4）和N,N-二乙基氰乙酰胺（7）为原料，在无水乙醇或异丙醇中，在哌啶或哌啶、乙酸的作用下经Knoevenagel缩合得到粗品2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基丙烯酰胺（含E/Z构型）；粗品在酸的作用下纯化得到目标产物—恩他卡朋。上述路线中，反应物及催化剂用量大且价格昂贵，产率低，反应条件较苛刻，不是环境友好绿色的合成路线，不适合工业化生产。

本研究在文献[3-7]基础上进行了工艺改进。已报道的制备3需要乙酰化保护酚羟基、硝化后再脱去保护基，反应比较繁琐，本研究采用二氯甲烷为溶剂，低温直接硝化制得3，简化了反应步骤，收率由60%提高至80%。此外，3脱甲基时文献中用乙酸和氢溴酸加热回流，副产物较多，而且乙酸不易除去，后处理麻烦，产率较低；本研究采用三氯化铝和吡啶，反应时间缩短，产率由63%提高到85%，产物纯度由90%提高到99%。本研究在制备6时，在反应温度和溶剂上做了优化，以乙醚为溶剂，低温反应，直接得到黄色液体，减少副产物的生成，后处理不用减压蒸馏，便于操作。改进后的合成路线，如图1所示：

图1 1的合成路线

以香兰素（2）为原料，经低温直接硝化[8]，脱甲基[9]后制得3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（4）；氯乙酰氯（5）经酰胺化，氰化制得N,N-二乙基氰乙酰胺（7），4与7经knoevenagel缩合反应制得粗品恩他卡朋，接着对含顺反异构的粗品重结晶纯化得到E构型的1。总收率由文献的17%提高到31%。

2.实验部分

(1)测试仪器

熔点采用上海仪电WRS-1B数字熔点仪测定。1H-NMR用Bruker AM 500（500MHz）核磁共振仪测定，TMS为内标。含量测定采用岛津SHIMADCU高效液相色谱仪（进样泵：LC-10AT，检测器：SPD-10A）测定。

(2)实验试剂

分析纯：二氯甲烷，无水硫酸钠，乙酸乙酯，吡啶，盐酸，二乙胺，碳酸氢钠，甲醇，氯仿，甲苯，哌啶，冰乙酸。

化学纯：无水三氯化铝，氰化钠，30%液体氰化钠。

(3)合成路线

①3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛（3）的制备

将香兰素（2）（25g，0.164mol）溶于150mL二氯甲烷中，搅拌溶解，冷冻机冷却至-10℃，用恒压滴液漏斗缓慢滴加发烟硝酸（13.1g，1.2eqv），控制滴加速度，保持温度在-5℃～-10℃之间，约3h滴加完，滴完后于室温下搅拌2h，固体析出，抽滤，固体用冰水洗至滤液为中性，黄色固体颜色由深变浅；滤液用冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂二氯甲烷，得深黄色固体，合并两种固体，真空干燥，得黄色固体3（28g，86.4%），mp：176.4～176.7℃，HPLC含量98%。

②3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（4）的制备

将5-硝基香兰素（3）（10g，0.051mol）溶于100mL乙酸乙酯中，搅拌下分批加入研细的无水三氯化铝粉末（7.5g，0.056mol），待溶解后，溶液由黄色变为红色，用恒压滴液漏斗慢慢滴加吡啶（21g，0.224mol），反应放热，反应液的颜色加深，约3h滴加完后，再加热回流反应3.5h，接着降温至60℃，加入碎冰和盐酸混合液50mL，于30℃下反应2.5h，冷却，固体析出，抽滤，冰水洗涤滤饼，干燥得黄色固体4（8.8g，94.2%），mp：134.4～135.1℃，HPLC为99.1%。

③N,N-二乙基氯乙酰胺（6）的制备

将二乙胺（12.5mL，0.12mol）溶于50mL无水乙醚中，冷却至-10℃以下，剧烈搅拌下用恒压滴液漏斗缓慢滴入氯乙酰氯（6mL，0.075mol），保持温度不超过-10℃，滴加过程约需1h，滴毕后在-10℃下继续反应1h，室温放置过夜。抽滤得浅黄色滤液，滤液再依次用稀盐酸溶液，稀碳酸氢钠溶液，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩液体，得淡黄色油状物（6）（9.2g，81.9%）。b.p.：85℃/1mmHg。

④N,N-二乙基氰乙酰胺（7）的制备

将（6）（6.4g，0.043mol）加入44mL水中，再加入20g 30%液体氰化钠，室温反应2h后，加入6mL冰醋酸，使溶液成酸性，加氯仿萃取，有机相水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色液体（7）（6.3g，96.4%）。Bp：110～113℃/1mmHg。

⑤恩他卡朋（1）的制备

将4（3g，0.016mol）和7（3.21g，0.023mol）溶于40mL甲苯中，加入1mL哌啶，在氮气保护下加热回流反应15h，至原料反应完全，浓缩少量溶剂，趁热加入10mL盐酸和20mL冰水，搅拌过夜，固体析出，抽滤，用冷的甲苯洗涤，得黄色固体3.6g（含E和Z构型的粗品）；mp：154～155℃，收率为：73.2%。

将此黄色固体3g溶于8g乙酸，加0.5mL盐酸，加热90℃至溶解完全，再缓慢冷却至20℃，搅拌20h，10℃再搅拌7h，抽滤，固体用冷的甲苯-乙酸（V:V=1:1）30ml洗涤，再用冷的甲苯洗涤，干燥得黄色固体1（1.8g，60%），mp：161℃～161.7℃，HPLC为99.8%，总收率31%。

1HNMR(CDCl3)δ:1.25(d,6H,2×CH3),3.5(s,4H,2×CH2),6.0(s,1H,C=CH),7.5(s,1H,ArH),7.8(s,1H,ArH),8.0(s,1H,OH),10.9(s,1H,OH)。EI-MS:m/z(%)=305([M]+),306.0([M+1]+)，与文献[3]一致。

3.结果与讨论

相对于文献我们对工艺进行了如下优化和改进：

（1）在中间体3的合成中，我们采用低温直接硝化，考察了温度、原料比、硝化试剂和溶剂等因素对反应的影响，确定了原料比（1:1.2）、温度（-10℃）以发烟硝酸为硝化试剂，以二氯甲烷为溶剂等实验条件，达到了较好的收率（86.4%）。

对于本反应，硝酸量多导致原料可能被氧化，因此原料比中硝酸量不能过多；固定反应温度为-10℃时，我们尝试了原料比为1:1.6、1:1.5、1:1.4、1:1.3和1:1.2五组实验。试验结果发现原料为1:1.2时，产率达到86.4%。不过此时HPLC显示产物中含有1%的原料。所以硝酸量不能再低。在原料比为1:1.2时，产率最高，产物纯度也最高，见表1。所以我们选择最佳原料比为1:1.2。

表1 原料比对反应的影响

对于硝化试剂我们主要考察了发烟硝酸，混酸和65%的硝酸。混酸硝化法是在硫酸介质中硝化，可能发生磺化副反应，我们用混酸做硝化试剂时，得到产物颜色较深，产物为土黄色，可能与浓硫酸的氧化性有关；且产率也不高。所以没有选择混酸作为硝化试剂。用65%的硝酸硝化，产率为81%；而用发烟硝酸硝化时，产率相对高，为86.4%。实验结果见表2，因此选用发烟硝酸作为硝化试剂。

表2 硝化试剂对反应的影响

我们也对该反应的反应温度进行了考察。由表3可知，温度最好控制在-10℃。温度过高时，产物量少且颜色比较深，产率相对低，温度在-10℃以下变化不大，因此-10℃为该反应最适宜的温度。

表3 温度对反应的影响

对于反应溶剂，我们尝试了二氯甲烷和乙酸及其混合溶剂。见下表4。实验结果表明，使用二氯甲烷作为反应溶剂，收率最高；使用乙酸作为反应溶剂，收率最低。并且乙酸的凝固点低，冷却时容易结块，导致搅拌不动，最后需要补加少量有机溶剂二氯甲烷，才能搅拌反应。因此，该反应选用二氯甲烷作为反应溶剂。

表4 溶剂对反应的影响

（2）在中间体4的合成中，我们尝试两种方法，一种是采用氢溴酸和醋酸来脱甲基；另一种是采用无水三氯化铝和吡啶来脱甲基。最终发现使用三氯化铝和吡啶反应更快，收率也得到了提高。我们对溶剂和原料比做了优化，提高了产率，使产率由75%提高到92%。

（3）在中间体6的合成中，我们改变温度和滴加次序，低温酰胺化，得到淡黄色液体，不需要再减压蒸馏。

（4）在中间体7的合成中，我们尝试用30%液体氰化钠，室温在水做溶剂下直接反应，也得到了很好的产物收率，为92%。与文献用固体氰化钠，在50%甲醇水溶液中加热回流7h相比，反应时间缩短，产率大大提高，成本也有所降低。

（5）在Knoevengal缩合反应中，采用甲苯做溶剂，反应完趁热加入盐酸和冰乙酸得到固体产物。溶剂可以回收利用，优化了工艺。

4.结论

本研究在文献基础上，对恩他卡朋的工艺进行了多处改进。首先换用二氯甲烷为溶剂，直接低温硝化即得3，反应操作简单，收率由60%提高到80%。其次，中间体3脱甲基时采用三氯化铝和吡啶，缩短了反应时间，产率由63%提高到85%，产物的纯度由90%提高到99%。然后，在制备6时，通过优化反应温度和溶剂，以乙醚为溶剂，低温下反应，直接得到黄色液体，减少副产物的生成，后处理不用减压蒸馏[10]，便于操作。优化后的工艺，不仅反应步骤缩短、操作更简单，产品总收率也由文献报道的17%提高到31%。